口服帕唑帕尼加口服拓扑替康节拍抗血管生成疗法治疗复发性多形性胶质母细胞瘤 (A) 之前未接触贝伐单抗和 (B) 之前接触贝伐单抗失败后

• 一般纳入标准
• 经组织学证实为颅内多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 或胶质肉瘤 (GS) 的患者。 如果最初的组织学是低级别神经胶质瘤并且随后进行了 GBM 或 GS​​ 的组织学诊断，则患者将符合条件。 患者必须在磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 扫描中有 GBM 或 GS​​ 进展的证据。 患者必须在使用替莫唑胺和除 BEV（A 组）以外的任何其他疗法之前的化放疗失败，或者必须在主要化放疗和 BEV 结合治疗（B 组）中失败。
• 患者接受过的治疗可能不超过 2 次既往复发。 复发定义为初始治疗后的进展（即 放疗 +/- 化疗（如果将其用作初始治疗）。 因此，目的是患者之前接受的治疗不超过 3 次

（初始和治​​疗 2 次复发）。 如果患者因复发疾病进行了手术切除并且长达 12 周未进行抗癌治疗，并且患者进行了另一次手术切除，则这被视为 1 次复发。

对于先前接受过低级别胶质瘤治疗的患者，高级别胶质瘤的手术诊断将被视为首次复发。

• 患者必须在完成化放疗或任何额外放疗后 12 周以上才能减少假性进展的机会。
• 需要可测量的疾病，除非患者是术后患者，在这种情况下患者可能没有疾病的证据。
• 所有患者都必须签署知情同意书，表明他们了解本研究的研究性质。
• 存档的肿瘤组织必须可供所有受试者使用，以便在治疗前或治疗期间确认诊断。 样品必须在注册后 4 周内提供。
• 患者必须大于或等于 18 岁。
• 患者的 Karnofsky 体能状态必须大于或等于 60。
• 注册时：患者必须已从先前治疗的毒性作用中恢复：从任何研究药物中恢复大于或等于 28 天，从之前的细胞毒性治疗中恢复大于或等于 28 天，从之前的细胞毒性治疗中恢复大于或等于 14 天长春新碱，大于或等于亚硝基脲 42 天，丙卡巴肼给药大于或等于 21 天，贝伐珠单抗给药大于或等于 21 天，非细胞毒性药物（例如干扰素、他莫昔芬、沙利度胺）大于或等于 7 天、顺维甲酸等（放射增敏剂不算）。 任何与非细胞毒性药物定义相关的问题都应咨询学术首席研究员 (PI)。

• 患者必须具有足够的器官功能：

  • 骨髓功能（白细胞 (WBC) 大于或等于 3,000/微升，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1,500/mm^3，血小板计数大于或等于 100,000/mm^3，和血红蛋白大于或等于 10 gm/dl）。

    ---血红蛋白的合格水平可通过输血达到。

  • 肝功能（谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5 X 正常上限 (ULN)，总胆红素 < 1.5 X ULN）、凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR)，并激活部分凝血活酶时间 (aPTT) 小于或等于 1.2 X ULN。

    • 不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）。
    • 如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件。
  • 肾功能（肌酐小于或等于 1.5 mg/dL（133 微摩尔/升），或者如果 > 1.5 mg/dL，计算的肌酐清除率大于或等于 50 cc/min），并且尿蛋白与肌酐的比率 < 1 注册前。
• 患者必须已通过第 6.4.1.4.5 节定义的 MRI 或 CT 扫描显示肿瘤进展的明确影像学证据。 扫描应在注册前 14 天内进行，并且类固醇剂量至少已稳定或减少 5 天。 如果类固醇剂量在成像日期和注册日期之间增加，则需要新的基线 MR/CT。 在整个协议治疗期间必须使用相同类型的扫描，即 MRI 或 CT 以测量肿瘤。

• 只要符合以下所有条件，最近接受过复发或进展性肿瘤切除术的患者就有资格：

  --他们已经从手术的影响中恢复过来并且距离手术超过 28 天。

• 切除复发性 GBM 或 GS​​ 后的残留疾病不强制要求符合研究资格。 为了最好地评估术后残留疾病的程度，CT/MRI 应在术后 96 小时内或术后至少 4 周、登记前 14 天内进行。 如果 96 小时扫描距离注册时间超过 14 天，则需要重新扫描。 如果类固醇剂量在成像和注册日期之间增加，则需要在稳定类固醇剂量至少 5 天的情况下进行新的基线 MRI/CT。
• 患者之前的放射治疗必须失败，并且从完成放射治疗到进入研究必须有大于或等于 12 周的间隔。
• 既往接受过间质近距离放射治疗或立体定向放射外科治疗的患者必须根据正电子发射断层扫描 (PET) 或铊扫描、MR 波谱或疾病的手术/病理记录确认真正的进展性疾病而非放射性坏死。

• 如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：

  • 非生育潜力（即生理上无法怀孕），包括任何有过以下经历的女性：

    • 子宫切除术
    • 双侧卵巢切除术（卵巢切除术）
    • 双侧输卵管结扎术
    • 绝经后
    • 未使用激素替代疗法 (HRT) 的受试者必须经历过可疑病例，促卵泡激素 (FSH) 值 >40 mIU/mL 且雌二醇值 < 40pg/mL (<140 pmol/L)。
    • 使用 HRT 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据

  • 生育潜力，包括任何在研究治疗首次给药前 2 周内血清妊娠试验呈阴性的女性，最好尽可能接近首次给药，并同意使用充分的避孕措施。 诺华可接受的避孕方法，如果始终如一地按照产品标签和医生的指示使用，如下所示：

    • 在接触研究产品前 14 天、整个给药期间以及最后一剂研究产品后至少 21 天完全戒除性交。 口服避孕药，可以联合使用，也可以单独使用孕激素。
    • 可注射孕激素。
    • 左炔诺孕酮植入物。
    • 雌激素阴道环。
    • 经皮避孕贴。
    • 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，记录在案的每年失败率低于 1%。
    • 在女性受试者进入研究之前，男性伴侣绝育（输精管结扎术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣。
    • 双屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）。
    • 哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳。

一般排除标准

• 患者不得患有任何研究人员认为无法通过适当治疗充分控制或会损害患者耐受该治疗能力的重大医学疾病。
• 有任何其他癌症病史（非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外）的患者，除非完全缓解并停止对该疾病的所有治疗至少 3 年，否则不符合资格。

• 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病。
  • 已知有出血风险的腔内转移性病灶。
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病。
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。

• 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术。
  • 存在不受控制的感染。
  • 使用 Bazett 公式校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒。 巴泽特公式：QTc（巴泽特）=QT/RR

• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

  • 心脏血管成形术或支架术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 有症状的外周血管疾病
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭，参见附录 13.7
  • 高血压控制不佳 [定义为收缩压 (SBP) 大于或等于 140 mmHg 或舒张压 (DBP) 小于或等于 90mmHg]。 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。 BP 必须重新评估两次，间隔至少 1 小时；在每种情况下，每次 BP 评估的（3 个读数）SBP/DBP 平均值必须小于或等于 140/90 mmHg，才能使受试者符合研究条件。
  • 在过去 6 个月内有过脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)。 注意：最近接受过治疗性抗凝治疗的 DVT 受试者

至少 6 周的代理商才有资格。

• 28 天内曾做过大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）。
• 活动性出血或出血素质的证据。
• 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变
• 研究药物首次给药后 8 周内咯血超过 2.5 mL（或半茶匙）。
• 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况。
• 不能或不愿意停止使用附录 13.4 中列出的细胞色素 P450 (CYP450) 的诱导剂和抑制剂以及乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和 P-糖蛋白 (PgP) 的诱导剂和抑制剂至少 14 天或药物的五个半衰期在第一次服用研究药物之前和研究期间服用药物（以较长者为准）。 （可以给予 CYP3A4 底物，但研究者需要注意非研究药物可能增加或减少的有效性，这应该记录在合并用药中。 地塞米松是可接受的，尽管它被列为 CYP3A4 诱导剂/抑制剂，但只要剂量为 16 毫克/天或更少。
• 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在进展，脱发除外。
• 持续使用酶诱导抗癫痫药 (EIAED)，除非从最后一剂 EIAED 开始已清除 2 周。
• 患者不得患有任何研究人员认为无法通过适当治疗充分控制或会损害患者耐受该治疗能力的重大医学疾病。
• 已知对帕唑帕尼或拓扑替康或其赋形剂过敏的患者。
• 地塞米松每日总剂量大于 16 mg/天的患者。
• 患者之前不得接受拓扑替康、帕唑帕尼或相关药物（如酪氨酸激酶抑制剂、VEGF 抑制剂（贝伐单抗除外））的治疗。 可以允许使用不影响 VEGFR -1、-2 或 -3、血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRa) 血小板衍生生长因子受体 β (-b) 的 cKIT 的先前治疗。
• 患者不得患有任何会掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病。