Pazopanib orale più Terapia antiangiogenica metronomica orale con topotecan per il glioblastoma multiforme ricorrente (A) senza precedente esposizione a bevacizumab e (B) dopo fallimento di una precedente esposizione a bevacizumab

• Criteri generali di inclusione
• Pazienti con glioblastoma multiforme intracranico (GBM) o gliosarcoma (GS) istologicamente accertato. I pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e viene fatta una successiva diagnosi istologica di GBM o GS. I pazienti devono avere evidenza di progressione del GBM o GS alla risonanza magnetica (MRI) o alla tomografia computerizzata (TC). Il paziente deve aver fallito una precedente chemioradioterapia con temozolomide e qualsiasi altra terapia ad eccezione del BEV (gruppo A), o deve aver fallito la chemioradioterapia primaria e un trattamento che incorpora il BEV (gruppo B).
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento per non più di 2 ricadute precedenti. La ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (es. radiazioni+/- chemio se utilizzate come terapia iniziale). L'intento quindi è che i pazienti non avessero più di 3 terapie precedenti

(iniziale e trattamento per 2 ricadute). Se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale fino a 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata come 1 recidiva.

Per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva.

• I pazienti devono avere più di 12 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia o di qualsiasi ulteriore radiazione per ridurre la possibilità di pseudoprogressione.
• È richiesta una malattia misurabile a meno che il paziente non sia postoperatorio e in tal caso il paziente non può avere evidenza di malattia.
• Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio.
• Il tessuto tumorale archiviato deve essere disponibile per tutti i soggetti per la conferma della diagnosi prima o durante il trattamento. I campioni devono essere forniti entro 4 settimane dall'arruolamento.
• I pazienti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status maggiore o uguale a 60.
• Al momento della registrazione: i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della precedente terapia: maggiore o uguale a 28 giorni da qualsiasi agente sperimentale, maggiore o uguale a 28 giorni dalla precedente terapia citotossica, maggiore o uguale a 14 giorni da vincristina, maggiore o uguale a 42 giorni da nitrosouree, maggiore o uguale a 21 giorni dalla somministrazione di procarbazina, >21 giorni dalla somministrazione di bevacizumab e maggiore o uguale a 7 giorni per agenti non citotossici, ad esempio interferone, tamoxifene, talidomide , acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta). Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate all'Academic Principal Investigator (PI).

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi:

  • Funzione del midollo osseo (globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3.000/microl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3, conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm^3, ed emoglobina maggiore o uguale a 10 gm/dl).

    ---Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.

  • Funzionalità epatica (alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 X limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale < 1,5 X ULN), tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) e attivato tempo di tromboplastina parziale (aPTT) inferiore o uguale a 1,2 X ULN.

    • Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN (limite superiore della norma).
    • I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante.
  • Funzionalità renale (creatinina inferiore o uguale a 1,5 mg/dL (133 micromol/L) o se > 1,5 mg/dL, clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 cc/min) e rapporto proteine ​​urinarie/creatinina < 1 prima della registrazione.
• I pazienti devono aver mostrato evidenza radiografica inequivocabile di progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TC come definito dalla Sezione 6.4.1.4.5. Una scansione deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e con una dose di steroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale. Lo stesso tipo di scansione, ad esempio risonanza magnetica o TC, deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento del protocollo per la misurazione del tumore.

• I pazienti sottoposti a resezione recente di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

  --Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico e sono trascorsi > 28 giorni dall'intervento.

• La malattia residua a seguito di resezione di GBM o GS ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua post-operatoria, una TC/MRI deve essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio o almeno 4 settimane dopo l'intervento, entro 14 giorni prima della registrazione. Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale con un dosaggio di steroidi stabile per almeno 5 giorni.
• I pazienti devono aver fallito la precedente radioterapia e devono avere un intervallo maggiore o uguale a 12 settimane dal completamento della radioterapia all'ingresso nello studio.
• I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere conferma della vera malattia progressiva piuttosto che della necrosi da radiazioni basata su tomografia a emissione di positroni (PET) o scansione del tallio, spettroscopia RM o documentazione chirurgica/patologica della malattia.

• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:

  • Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

    • Un'isterectomia
    • Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
    • Una legatura tubarica bilaterale
    • È post-menopausa
    • I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver avuto esperienza in casi discutibili, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).
    • I soggetti che utilizzano la TOS devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto evidenza documentata di menopausa basata sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della TOS

  • Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili di Novartis, se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:

    • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico.
    • Progestinico iniettabile.
    • Impianti di levonorgestrel.
    • Anello vaginale estrogenico.
    • Cerotti contraccettivi percutanei.
    • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
    • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto.
    • Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta).
    • I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri generali di esclusione

• I pazienti non devono avere alcuna malattia medica significativa che, secondo l'opinione dei ricercatori, non possa essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
• I pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in completa remissione e fuori da qualsiasi terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei.

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

  • Ulcera peptica attiva.
  • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento.
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione.
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue.
  • Presenza di infezione incontrollata.
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett. Formula di Bazett: QTc (Bazett)=QT/RR

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA), vedere appendice 13.7
  • Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) maggiore o uguale a 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) inferiore o uguale a 90 mmHg]. Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione BP deve essere inferiore o uguale a 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.
  • Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi. Nota: soggetti con TVP recente che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici

gli agenti per almeno 6 settimane sono ammissibili.

• - Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi).
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari
• Emottisi superiore a 2,5 ml (o mezzo cucchiaino) entro 8 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che possa interferire con la sicurezza dei soggetti, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso di induttori e inibitori del citocromo P450 (CYP450) elencati nell'Appendice 13.4 e induttori e inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e della glicoproteina P (PgP) per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio. (I substrati del CYP3A4 possono essere somministrati, ma gli investigatori dovranno essere consapevoli del possibile aumento o diminuzione dell'efficacia del farmaco non in studio e questo dovrebbe essere registrato nei farmaci concomitanti. Il desametasone è accettabile sebbene elencato come induttore/inibitore del CYP3A4 purché la dose sia pari o inferiore a 16 mg/die.
• Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale che è> Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia.
• Uso continuativo di agenti antiepilettici induttori enzimatici (EIAED), a meno che non siano trascorse 2 settimane di washout dall'ultima dose di EIAED.
• I pazienti non devono avere alcuna malattia medica significativa che, secondo l'opinione dei ricercatori, non possa essere adeguatamente controllata con una terapia appropriata o comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare questa terapia.
• Pazienti con nota ipersensibilità a pazopanib o topotecan o ai loro eccipienti.
• Pazienti che assumono una dose giornaliera totale di desametasone superiore a 16 mg/die.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia con topotecan, pazopanib o farmaci correlati come inibitori della tirosin-chinasi, inibitori del VEGF (eccetto bevacizumab). Potrebbe essere consentito il trattamento precedente con TKI che non influiscono su VEGFR -1, -2 o -3, recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine Alpha (PDGFRa) recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine beta (-b) di cKIT.
• I pazienti non devono avere alcuna malattia che possa oscurare la tossicità o alterare pericolosamente il metabolismo del farmaco.