Doustny pazopanib plus doustna metronomiczna terapia antyangiogenna topotekanem w przypadku nawrotu glejaka wielopostaciowego (A) bez wcześniejszej ekspozycji na bewacyzumab i (B) po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia bewacyzumabem

• Ogólne kryteria włączenia
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie glejakiem wielopostaciowym wewnątrzczaszkowym (GBM) lub glejakomięsakiem (GS). Pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologią był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza GBM lub GS. Pacjenci muszą mieć dowód progresji GBM lub GS w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Pacjent musi mieć nieskuteczną wcześniejszą chemioradioterapię temozolomidem i inne terapie z wyjątkiem BEV (grupa A) lub musi mieć nieudaną pierwotną chemioradioterapię i leczenie zawierające BEV (grupa B).
• Pacjenci mogli być leczeni przez nie więcej niż 2 wcześniejsze nawroty. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. promieniowanie +/- chemioterapia, jeśli była stosowana jako terapia początkowa). Intencją jest zatem, aby pacjenci mieli nie więcej niż 3 wcześniejsze terapie

(początkowe i leczenie dla 2 nawrotów). Jeśli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót.

W przypadku pacjentów, u których wcześniej leczono glejaka o niskim stopniu złośliwości, chirurgiczne rozpoznanie glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót.

• Pacjenci muszą mieć więcej niż 12 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii lub jakiejkolwiek dodatkowej radioterapii, aby zmniejszyć ryzyko pseudoprogresji.
• Wymagana jest mierzalna choroba, chyba że pacjent jest po operacji iw takim przypadku pacjent nie może mieć żadnych objawów choroby.
• Wszyscy pacjenci muszą podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania.
• Zarchiwizowana tkanka guza musi być dostępna dla wszystkich pacjentów w celu potwierdzenia diagnozy przed lub w trakcie leczenia. Próbki należy dostarczyć w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności wg Karnofsky'ego większy lub równy 60.
• W momencie rejestracji: Pacjenci musieli ustąpić po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii: co najmniej 28 dni od jakiegokolwiek leku badanego, co najmniej 28 dni od poprzedniej terapii cytotoksycznej, co najmniej 14 dni od winkrystyna, większa lub równa 42 dni od nitrozomocznika, większa lub równa 21 dni od podania prokarbazyny, >21 dni od podania bewacyzumabu i większa lub równa 7 dni dla leków niecytotoksycznych, np. interferon, tamoksyfen, talidomid , kwas cis-retinowy itp. (radiosensybilizator się nie liczy). Wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do głównego badacza akademickiego (PI).

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów:

  • Czynność szpiku kostnego (białe krwinki (WBC) większa lub równa 3000/mikrol, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mm^3, liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm^3, i hemoglobina większa lub równa 10 g/dl).

    --- Poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję.

  • Czynność wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2,5 x górna granica normy (GGN) i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN), czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywność wątroby czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) mniejszy lub równy 1,2 X GGN.

    • Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN (górna granica normy) jest niedozwolone.
    • Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji.
  • Czynność nerek (stężenie kreatyniny mniejsze lub równe 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) lub > 1,5 mg/dl, obliczony klirens kreatyniny większy lub równy 50 cm3/min) oraz stosunek białka do kreatyniny w moczu < 1 przed rejestracją.
• Pacjenci muszą wykazywać jednoznaczne dowody radiologiczne progresji nowotworu za pomocą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej, jak określono w sekcji 6.4.1.4.5. Badanie należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją i na dawce steroidu, która była stabilna lub zmniejszała się przez co najmniej 5 dni. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MR/CT. Ten sam rodzaj badania, tj. MRI lub CT, musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza.

• Pacjenci, którzy niedawno przeszli resekcję nawrotu lub progresji nowotworu, będą kwalifikować się, o ile będą spełnione wszystkie poniższe warunki:

  --Wyzdrowiali po skutkach operacji i są > 28 dni od operacji.

• Choroba resztkowa po resekcji nawracającego GBM lub GS nie jest warunkiem zakwalifikowania do badania. Aby jak najlepiej ocenić rozległość choroby resztkowej po operacji, CT/MRI należy wykonać nie później niż 96 godzin w bezpośrednim okresie pooperacyjnym lub co najmniej 4 tygodnie po operacji, w ciągu 14 dni przed rejestracją. Jeśli 96-godzinne skanowanie przypada na więcej niż 14 dni przed rejestracją, skanowanie należy powtórzyć. Jeśli dawka sterydów zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MRI/CT przy stabilnej dawce sterydów przez co najmniej 5 dni.
• Pacjenci muszą mieć nieudaną wcześniejszą radioterapię i muszą mieć przerwę większą lub równą 12 tygodni od zakończenia radioterapii do włączenia do badania.
• Pacjenci poddani wcześniejszej terapii, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej, na podstawie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) lub skanowania talem, spektroskopii MR lub chirurgicznej/patologicznej dokumentacji choroby.

• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

  • Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

    • Histerektomia
    • Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
    • Obustronne podwiązanie jajowodów
    • Jest po menopauzie
    • Osoby nie stosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały mieć wątpliwe przypadki, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/ml i wartość estradiolu < 40pg/ml (<140 pmol/L).
    • Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ

  • Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji firmy Novartis, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

    • Całkowitą abstynencję seksualną przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu. Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen.
    • Progestagen do wstrzykiwań.
    • Implanty lewonorgestrelu.
    • Estrogenowy pierścień dopochwowy.
    • Przezskórne plastry antykoncepcyjne.
    • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie.
    • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem tej pacjentki.
    • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek).
    • Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Ogólne kryteria wykluczenia

• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne poważne choroby medyczne, których zdaniem badaczy nie można odpowiednio kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii lub które mogłyby zagrozić zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii.
• Pacjenci z historią jakiegokolwiek innego nowotworu (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że są w całkowitej remisji i nie stosują żadnej terapii tej choroby przez co najmniej 3 lata, nie kwalifikują się.

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • Aktywna choroba wrzodowa.
  • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia.
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji.
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego.
  • Obecność niekontrolowanej infekcji.
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta. Wzór Bazetta: QTc (Bazett)=QT/RR

• Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA), patrz załącznik 13.7
  • Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) większe lub równe 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) mniejsze lub równe 90 mmHg]. Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. BP należy ponownie ocenić dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnie (z 3 odczytów) wartości SBP/DBP z każdej oceny BP muszą być mniejsze lub równe 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Uwaga: Pacjenci z niedawno przebytą ZŻG, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi

kwalifikują się agenci przez co najmniej 6 tygodni.

• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne).
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne
• Krwioplucie przekraczające 2,5 ml (lub pół łyżeczki) w ciągu 8 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestników, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Nie mogą lub nie chcą przerwać stosowania induktorów i inhibitorów cytochromu P450 (CYP450) wymienionych w Załączniku 13.4 oraz induktorów i inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP) i glikoproteiny P (PgP) przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania. (Substraty CYP3A4 można podawać, ale badacze będą musieli być świadomi możliwej zwiększonej lub zmniejszonej skuteczności leku niebędącego przedmiotem badania i należy to odnotować w przypadku jednocześnie stosowanych leków. Deksametazon jest dopuszczalny, chociaż znajduje się na liście induktorów/inhibitorów CYP3A4, o ile dawka wynosi 16 mg/dobę lub mniej.
• Jakakolwiek trwająca toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.
• Ciągłe stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED), chyba że upłynął 2-tygodniowy okres wymywania ostatniej dawki EIAED.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadne poważne choroby medyczne, których zdaniem badaczy nie można odpowiednio kontrolować za pomocą odpowiedniej terapii lub które mogłyby zagrozić zdolności pacjentów do tolerowania tej terapii.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na pazopanib lub topotekan lub na ich substancje pomocnicze.
• Pacjenci otrzymujący całkowitą dawkę dobową deksametazonu większą niż 16 mg/dobę.
• Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni topotekanem, pazopanibem ani pokrewnymi lekami, takimi jak inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory VEGF (z wyjątkiem bewacyzumabu). Można zezwolić na wcześniejsze leczenie TKI, które nie wpływają na VEGFR -1, -2 lub -3, alfa receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRa) beta (-b) receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu cKIT.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadną chorobę, która przesłania toksyczność lub niebezpiecznie zmienia metabolizm leku.