Пероральный пазопаниб плюс пероральный топотекан Метрономная антиангиогенная терапия рецидивирующей мультиформной глиобластомы (A) без предшествующего воздействия бевацизумаба и (B) после неэффективности предшествующего бевацизумаба

• Общие критерии включения
• Пациенты с гистологически доказанной мультиформной внутричерепной глиобластомой (GBM) или глиосаркомой (GS). Пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз GBM или GS сделан. Пациенты должны иметь доказательства прогрессирования ГБМ или СГ на магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). У пациента должна быть неудачная предшествующая химиолучевая терапия темозоломидом и любой другой терапией, кроме BEV (группа A), или должна быть неэффективная первичная химиолучевая терапия и лечение, включающее BEV (группа B).
• Пациенты могли получать лечение не более чем по поводу 2 предшествующих рецидивов. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т.е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии). Таким образом, цель состоит в том, чтобы у пациентов было не более 3 предшествующих терапий.

(исходный и лечение 2 рецидивов). Если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, а пациент подвергается повторной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом.

Для пациентов, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом.

• Пациентам должно быть более 12 недель после завершения химиолучевой терапии или любого дополнительного облучения, чтобы уменьшить вероятность псевдопрогрессирования.
• Измеряемое заболевание требуется, если только пациент не находится в послеоперационном периоде, и в этом случае у пациента может не быть признаков заболевания.
• Все пациенты должны подписать информированное согласие, подтверждающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.
• Архивная опухолевая ткань должна быть доступна всем субъектам для подтверждения диагноза до или во время лечения. Образцы должны быть предоставлены в течение 4 недель после регистрации.
• Возраст пациентов должен быть больше или равен 18 годам.
• Пациенты должны иметь функциональный статус Карновского выше или равный 60.
• На момент регистрации: Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии: более или равно 28 дней от любого исследуемого агента, более или равно 28 дням от предшествующей цитотоксической терапии, более или равно 14 дням от винкристина, больше или равно 42 дням после приема нитрозомочевины, больше или равно 21 дню после введения прокарбазина, >21 дня после введения бевацизумаба и больше или равно 7 дням для нецитотоксических агентов, например, интерферона, тамоксифена, талидомида , цис-ретиноевая кислота и др. (радиосенсибилизатор не в счет). Любые вопросы, связанные с определением нецитотоксических агентов, следует направлять академическому главному исследователю (PI).

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов:

  • Функция костного мозга (лейкоциты больше или равны 3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) больше или равно 1500/мм^3, количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм^3, и гемоглобин больше или равен 10 г/дл).

    --- Допустимый уровень гемоглобина может быть достигнут путем переливания крови.

  • Функция печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 X верхней границы нормы (ВГН) и общий билирубин < 1,5 X ВГН), протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) и активированный частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) меньше или равно 1,2 х ВГН.

    • Сопутствующее повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
    • Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта.
  • Функция почек (креатинин меньше или равен 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), или если > 1,5 мг/дл, расчетный клиренс креатинина больше или равен 50 см3/мин) и соотношение белка мочи к креатинину < 1 до регистрации.
• Пациенты должны иметь недвусмысленные рентгенологические доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ или КТ, как определено в Разделе 6.4.1.4.5. Сканирование должно быть выполнено в течение 14 дней до регистрации и при дозе стероидов, которая была стабильной или снижалась в течение как минимум 5 дней. Если доза стероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ. Один и тот же тип сканирования, то есть МРТ или КТ, должен использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли.

• Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие, если выполняются все следующие условия:

  --Они оправились от последствий хирургического вмешательства и им более 28 дней после операции.

• Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей ГБМ или СГ не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции КТ/МРТ следует провести не позднее, чем через 96 часов в ближайшем послеоперационном периоде или не менее чем через 4 недели после операции, в течение 14 дней до регистрации. Если 96-часовое сканирование происходит более чем за 14 дней до регистрации, сканирование необходимо повторить. Если доза стероидов увеличивается в период между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ при стабильной дозе стероидов в течение как минимум 5 дней.
• У пациентов должна быть неудачная предыдущая лучевая терапия, и должен пройти интервал не менее 12 недель с момента завершения лучевой терапии до включения в исследование.
• Пациенты с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не радиационного некроза, основанное на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или таллиевом сканировании, МР-спектроскопии или хирургической/патологической документации заболевания.

• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

  • Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

    • Гистерэктомия
    • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
    • Двусторонняя перевязка маточных труб
    • постменопаузальный
    • Субъекты, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь опыт в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)> 40 мМЕ / мл и значение эстрадиола < 40 пг / мл (< 140 пмоль / л).
    • Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документально подтвержденные признаки менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

  • Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемые методы контрацепции Novartis, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, следующие:

    • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта. Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены.
    • Инъекционный прогестаген.
    • Имплантаты левоноргестрела.
    • Эстрогенное вагинальное кольцо.
    • Пластыри для чрескожной контрацепции.
    • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.
    • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
    • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий).
    • Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Общие критерии исключения

• У пациентов не должно быть серьезных заболеваний, которые, по мнению исследователей, не поддаются адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или могут поставить под угрозу способность пациентов переносить эту терапию.
• Пациенты с любым другим раком в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), за исключением случаев полной ремиссии и прекращения лечения этого заболевания в течение как минимум 3 лет, не подходят.

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная язвенная болезнь.
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения.
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации.
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки.
  • Наличие неконтролируемой инфекции.
  • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс с использованием формулы Базетта. Формула Базетта: QTc (Bazett)=QT/RR

• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), см. приложение 13.7.
  • Плохо контролируемая гипертония [определяемая как систолическое артериальное давление (САД) выше или равное 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ниже или равное 90 мм рт.ст.]. Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД по каждой оценке АД должны быть меньше или равны 140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.
  • История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Примечание. Субъекты с недавним ТГВ, получавшие терапевтические антикоагулянты

агенты в течение по крайней мере 6 недель имеют право.

• Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными).
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды
• Кровохарканье более 2,5 мл (или половины чайной ложки) в течение 8 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъектов, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Неспособность или нежелание прекратить использование индукторов и ингибиторов цитохрома P450 (CYP450), перечисленных в Приложении 13.4, а также индукторов и ингибиторов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (PgP) в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего исследования. (Субстраты CYP3A4 можно вводить, но исследователи должны знать о возможном повышении или снижении эффективности неисследуемого препарата, и это должно быть зарегистрировано в сопутствующих препаратах. Дексаметазон допустим, хотя и указан как индуктор/ингибитор CYP3A4, если доза составляет 16 мг/день или меньше.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.
• Продолжающееся использование фермент-индуцирующих противоэпилептических средств (ЭИАЭП), если только не прошло 2 недели вымывания последней дозы ЭЭАЭП.
• У пациентов не должно быть серьезных заболеваний, которые, по мнению исследователей, не поддаются адекватному контролю с помощью соответствующей терапии или могут поставить под угрозу способность пациентов переносить эту терапию.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к пазопанибу или топотекану или к их вспомогательным веществам.
• Пациенты, получающие общую суточную дозу дексаметазона более 16 мг/сут.
• Пациенты не должны ранее получать терапию топотеканом, пазопанибом или родственными препаратами, такими как ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы VEGF (за исключением бевацизумаба). Может быть разрешено предварительное лечение ИТК, не влияющими на VEGFR-1, -2 или -3, альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa) бета-рецептор тромбоцитарного фактора роста (-b) cKIT.
• Пациенты не должны иметь каких-либо заболеваний, которые могут скрывать токсичность или опасно изменять метаболизм препарата.