Oral Pazopanib Plus Oral Topotecan Metronomisk Antiangiogene Terapi for recidiverende Glioblastoma Multiforme (A) uden forudgående eksponering for bevacizumab og (B) efter svigtende tidligere bevacizumab

• Generelle inklusionskriterier
• Patienter med histologisk dokumenteret intrakranielt glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS). Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af en GBM eller GS. Patienter skal have bevis for progression af GBM eller GS på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning. Patienten skal have svigtet tidligere kemoradiation med temozolomid og enhver anden behandling undtagen BEV (gruppe A), eller skal have mislykket primær kemoradiation og en BEV-inkorporerende behandling (gruppe B).
• Patienter må ikke have haft behandling for mere end 2 tidligere tilbagefald. Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling+/- kemo, hvis det blev brugt som indledende behandling). Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 3 tidligere behandlinger

(indledende og behandling for 2 tilbagefald). Hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, betragtes dette som 1 recidiv.

For patienter, der tidligere har haft behandling for et lavgradigt gliom, vil den kirurgiske diagnose af et højgradigt gliom blive betragtet som det første tilbagefald.

• Patienter skal være mere end 12 uger efter afslutning af kemoradiation eller yderligere stråling for at reducere chancen for pseudoprogression.
• Målbar sygdom er påkrævet, medmindre patienten er postoperativ, og i så fald kan patienten ikke have tegn på sygdom.
• Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse.
• Arkiveret tumorvæv skal være tilgængeligt for alle forsøgspersoner til bekræftelse af diagnosen før eller under behandlingen. Prøver skal leveres inden for 4 uger efter tilmelding.
• Patienter skal være ældre end eller lig med 18 år.
• Patienter skal have en Karnofsky-præstationsstatus på mere end eller lig med 60.
• På registreringstidspunktet: Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling: mere end eller lig med 28 dage fra ethvert forsøgsmiddel, større end eller lig med 28 dage fra tidligere cytotoksisk behandling, større end eller lig med 14 dage fra vincristin, mere end eller lig med 42 dage fra nitrosoureas, mere end eller lig med 21 dage fra procarbazinadministration, >21 dage fra bevacizumab administration og mere end eller lig med 7 dage for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid , cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke med). Eventuelle spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til Academic Principal Investigator (PI).

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion:

  • Knoglemarvsfunktion (hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3.000/mikrol, absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mm^3, blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm^3, og hæmoglobin større end eller lig med 10 g/dl).

    ---Kvalificeringsniveau for hæmoglobin kan nås ved transfusion.

  • Leverfunktion (alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin < 1,5 X ULN), protrombintid (PT) eller international normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) mindre end eller lig med 1,2 X ULN.

    • Samtidige stigninger i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt.
    • Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering.
  • Nyrefunktion (kreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dL (133 mikromol/L), eller hvis > 1,5 mg/dL, beregnet kreatininclearance større end eller lig med 50 cc/min), og urinprotein til kreatinin-forhold på < 1 før tilmelding.
• Patienter skal have vist utvetydige radiografiske beviser for tumorprogression ved MR- eller CT-scanning som defineret i afsnit 6.4.1.4.5. En scanning skal udføres inden for 14 dage før registrering og på en steroiddosis, der har været stabil eller faldende i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen, kræves en ny baseline MR/CT. Den samme type scanning, dvs. MR eller CT, skal bruges i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.

• Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

  --De er kommet sig over virkningerne af operationen og er > 28 dage efter operationen.

• Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende GBM eller GS er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en CT/MR foretages senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller mindst 4 uger postoperativt, inden for 14 dage før registrering. Hvis 96-timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddosis i mindst 5 dage.
• Patienter skal have svigtet tidligere strålebehandling og skal have et interval på mere end eller lig med 12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til studiestart.
• Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom frem for strålingsnekrose baseret på enten positronemissionstomografi (PET) eller thallium-scanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentation af sygdom.

• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er af:

  • Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Er postmenopausal
    • Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 mIU/mL og en østradiolværdi < 40pg/mL (<140 pmol/L).
    • Forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT

  • Fertilitet, inklusive enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og som accepterer at bruge passende prævention. Novartis acceptable præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

    • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt. Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene.
    • Injicerbart gestagen.
    • Implantater af levonorgestrel.
    • Østrogen vaginal ring.
    • Perkutane præventionsplastre.
    • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året.
    • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) forud for den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson.
    • Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille).
    • Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af forsøgslægemidlet og bør afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Generelle udelukkelseskriterier

• Patienter må ikke have nogen væsentlige medicinske sygdomme, som efter efterforskernes mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi.
• Patienter med en historie med enhver anden cancer (undtagen ikke-melanom hudcancer eller carcinom in situ af livmoderhalsen), medmindre de er i fuldstændig remission og ude af al behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år, er ikke berettigede.

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom.
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning.
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering.
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen.
  • Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion.
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel. Bazetts formel: QTc (Bazett)=QT/RR

• Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronararterie bypass-operation
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA), se bilag 13.7
  • Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på mere end eller lig med 140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på mindre end eller lig med 90 mmHg]. Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. BP skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 1 time; ved hver af disse lejligheder skal de gennemsnitlige (af 3 aflæsninger) SBP/DBP-værdier fra hver BP-vurdering være mindre end eller lig med 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder. Bemærk: Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutisk antikoagulerende middel

agenter i mindst 6 uger er berettigede.

• Forudgående større operation eller traume inden for 28 dage og/eller tilstedeværelse af ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større).
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar
• Hæmoptyse på over 2,5 ml (eller en halv teskefuld) inden for 8 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersoners sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​inducere og hæmmere af Cytochrom P450 (CYP450) anført i bilag 13.4 og brystkræftresistensprotein (BCRP) og P-glycoprotein (PgP) inducere og hæmmere i mindst 14 dage eller fem halveringstider af en lægemiddel (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under undersøgelsens varighed. (CYP3A4-substrater kan administreres, men efterforskere skal være opmærksomme på mulig øget eller nedsat effektivitet af det ikke-undersøgelseslægemiddel, og dette bør registreres i samtidig medicin. Dexamethason er acceptabelt, selvom det er opført som CYP3A4-inducere/hæmmere, så længe dosis er 16 mg/dag eller mindre.
• Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der er > grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci.
• Fortsat brug af enzym-inducerende anti-epileptiske midler (EIAED'er), medmindre der er gået 2 ugers udvaskning fra sidste dosis af EIAED.
• Patienter må ikke have nogen væsentlige medicinske sygdomme, som efter efterforskernes mening ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med passende terapi eller ville kompromittere patientens evne til at tolerere denne terapi.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for pazopanib eller topotecan eller over for deres hjælpestoffer.
• Patienter på en samlet daglig dosis af dexamethason på mere end 16 mg/dag.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med topotecan, pazopanib eller relaterede lægemidler såsom tyrosinkinasehæmmere, VEGF-hæmmere (undtagen bevacizumab). Tidligere behandling med TKI'er, der ikke påvirker VEGFR -1, -2 eller -3, blodpladeafledt vækstfaktorreceptor alfa (PDGFRa) Blodpladeafledt vækstfaktorreceptor Beta (-b) af cKIT kunne tillades.
• Patienter må ikke have nogen sygdom, der vil sløre toksicitet eller farligt ændre stofskifte.