재발성 다형성 교모세포종에 대한 경구 파조파닙 플러스 경구 토포테칸 메트로놈 항혈관형성 요법 (A) 사전 베바시주맙 노출 없음 및 (B) 이전 베바시주맙 실패 후

• 일반 포함 기준
• 조직학적으로 입증된 두개내 다형성 교모세포종(GBM) 또는 신경육종(GS) 환자. 원래 조직학이 낮은 등급의 신경아교종이었고 GBM 또는 GS의 후속 조직학적 진단이 이루어진 경우 환자는 자격이 있습니다. 환자는 자기 공명 영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔에서 GBM 또는 GS의 진행 증거가 있어야 합니다. 환자는 이전에 테모졸로마이드 및 BEV를 제외한 다른 요법을 사용한 화학방사선 요법에 실패했거나(그룹 A), 1차 화학방사선 요법 및 BEV 통합 치료에 실패한 경험이 있어야 합니다(그룹 B).
• 환자는 이전에 2회 이하의 재발에 대해 치료를 받았을 수 있습니다. 재발은 초기 치료(즉, 초기 요법으로 사용된 경우 방사선 +/- 화학 요법). 따라서 의도는 환자가 이전 요법을 3개 이하로 받은 것입니다.

(2회 재발에 대한 초기 및 치료). 환자가 재발된 질병에 대해 수술적 절제를 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 다른 외과적 절제를 받은 경우, 이를 1개의 재발로 간주합니다.

저등급 신경교종에 대해 이전에 치료를 받은 환자의 경우, 고급 신경교종의 외과적 진단은 첫 번째 재발로 간주됩니다.

• 환자는 가성 진행 가능성을 줄이기 위해 화학방사선 요법 또는 추가 방사선 요법 완료 후 12주 이상이어야 합니다.
• 측정 가능한 질병은 환자가 수술 후가 아니면 필요하며 이 경우 환자는 질병의 증거를 가질 수 없습니다.
• 모든 환자는 본 연구의 연구 특성을 알고 있음을 나타내는 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다.
• 보관된 종양 조직은 치료 전 또는 치료 중에 진단을 확인하기 위해 모든 피험자가 사용할 수 있어야 합니다. 샘플은 등록 후 4주 이내에 제공되어야 합니다.
• 환자는 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 Karnofsky 수행 상태가 60 이상이어야 합니다.
• 등록 당시: 환자는 이전 치료의 독성 효과로부터 회복되어야 합니다: 모든 연구 약물로부터 28일 이상, 이전 세포독성 치료로부터 28일 이상, 치료로부터 14일 이상 빈크리스틴, 니트로소우레아로부터 42일 이상, 프로카바진 투여로부터 21일 이상, 베바시주맙 투여로부터 >21일 및 비세포독성 제제(예: 인터페론, 타목시펜, 탈리도마이드)의 경우 7일 이상 , 시스-레티노산 등(방사선 증감제는 포함되지 않음). 비세포독성 제제의 정의와 관련된 모든 질문은 Academic Principal Investigator(PI)에게 문의해야 합니다.

• 환자는 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 골수 기능(백혈구(WBC) 3,000/microl 이상, 절대 호중구 수(ANC) 1,500/mm^3 이상, 혈소판 수 100,000/mm^3 이상, 및 10 gm/dl 이상의 헤모글로빈).

    ---수혈을 통해 헤모글로빈에 대한 적격 수준에 도달할 수 있습니다.

  • 간 기능(알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노 전이 효소(AST) < 2.5 X 정상 상한(ULN) 및 총 빌리루빈 < 1.5 X ULN), 프로트롬빈 시간(PT) 또는 국제 정상화 비율(INR) 및 활성화 1.2 X ULN 이하의 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT).

    • 1.0 x ULN(정상 상한)을 초과하는 빌리루빈 및 AST/ALT의 동시 상승은 허용되지 않습니다.
    • 항응고제 치료를 받는 피험자는 INR이 안정적이고 원하는 항응고 수준에 대한 권장 범위 내에 있는 경우 적격입니다.
  • 신장 기능(크레아티닌 1.5 mg/dL(133 micromol/L) 이하 또는 > 1.5 mg/dL인 경우 계산된 크레아티닌 청소율이 50 cc/min 이상) 및 소변 단백질 대 크레아티닌 비율 < 1 등록 전.
• 환자는 섹션 6.4.1.4.5에 정의된 대로 MRI 또는 ​​CT 스캔에 의해 종양 진행에 대한 명백한 방사선학적 증거를 보여야 합니다. 등록 전 14일 이내에 최소 5일 동안 안정적이거나 감소한 스테로이드 용량으로 스캔을 수행해야 합니다. 영상 촬영 날짜와 등록 날짜 사이에 스테로이드 용량이 증가하면 새로운 기준선 MR/CT가 필요합니다. 종양 측정을 위한 프로토콜 치료 기간 내내 동일한 유형의 스캔, 즉 MRI 또는 ​​CT를 사용해야 합니다.

• 최근 재발성 또는 진행성 종양 절제술을 받은 환자는 다음 조건이 모두 적용되는 한 자격이 있습니다.

  --수술 후 회복되었으며 수술 후 28일 이상 경과되었습니다.

• 재발성 GBM 또는 GS의 절제 후 잔여 질환은 연구에 대한 적격성을 위해 의무화되지 않습니다. 수술 후 잔여 질환의 정도를 가장 잘 평가하기 위해 CT/MRI는 수술 직후 96시간 이내에 또는 수술 후 최소 4주, 등록 전 14일 이내에 실시해야 합니다. 96시간 스캔이 등록 전 14일 이상인 경우 스캔을 반복해야 합니다. 영상 촬영 날짜와 등록 날짜 사이에 스테로이드 용량이 증가하는 경우 최소 5일 동안 안정적인 스테로이드 용량에 대한 새로운 기본 MRI/CT가 필요합니다.
• 환자는 이전 방사선 요법에 실패한 적이 있어야 하며 방사선 요법 완료부터 연구 등록까지 12주 이상의 간격이 있어야 합니다.
• 간질 근접 치료 또는 정위적 방사선 수술을 포함하는 이전 치료를 받은 환자는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 탈륨 스캐닝, MR 분광법 또는 질병의 수술/병리학적 기록을 기반으로 방사선 괴사가 아닌 진정한 진행성 질병을 확인해야 합니다.

• 여성은 다음에 해당하는 경우 이 연구에 참여하고 참가할 수 있습니다.

  • 다음과 같은 여성을 포함하여 가임 가능성(즉, 생리학적으로 임신할 수 없음):

    • 자궁절제술
    • 양측 난소 절제술(난소 절제술)
    • 양측 난관 결찰
    • 폐경 후
    • 호르몬 대체 요법(HRT)을 사용하지 않는 피험자는 의심스러운 사례를 경험하고 난포 자극 호르몬(FSH) 값이 >40mIU/mL이고 에스트라디올 값이 <40pg/mL(<140pmol/L)이어야 합니다.
    • HRT를 사용하는 피험자는 1년 이상 월경이 완전히 중단되었고 45세 이상이어야 합니다.

  • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 2주 이내에, 바람직하게는 가능한 한 첫 번째 투여에 가까운 음성 혈청 임신 검사를 받았고 적절한 피임법 사용에 동의한 모든 여성을 포함한 가임 가능성. 노바티스가 허용하는 피임법은 제품 라벨과 의사의 지시에 따라 일관되게 사용하는 경우 다음과 같습니다.

    • 연구 제품에 노출되기 전 14일 동안, 투약 기간 동안, 그리고 연구 제품의 마지막 투여 후 최소 21일 동안 성교를 완전히 금합니다. 복합 또는 프로게스토겐 단독 경구 피임제.
    • 주사 가능한 프로게스토겐.
    • 레보노르게스트렐 임플란트.
    • 에스트로겐 질 링.
    • 경피적 피임 패치.
    • 매년 1% 미만의 실패율로 기록된 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS).
    • 여성 피험자가 연구에 참여하기 전에 남성 파트너 불임술(무정자증 기록이 있는 정관 절제술), 이 남성은 해당 피험자의 유일한 파트너입니다.
    • 이중 장벽 방법: 콘돔과 질 살정제(거품/젤/필름/크림/좌약)가 있는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
    • 수유 중인 여성 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 수유를 중단해야 하며 치료 기간 내내 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 14일 동안 수유를 삼가야 합니다.

일반 제외 기준

• 환자는 연구자의 견해로는 적절한 요법으로 적절하게 통제할 수 없거나 이 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 중대한 의학적 질병이 없어야 합니다.
• 다른 암의 병력이 있는 환자(비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내암종 제외)는 최소 3년 동안 해당 질병에 대한 모든 치료를 중단하고 완전한 완화 상태가 아닌 한 자격이 없습니다.

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 위장 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상:

  • 활성 소화성 궤양 질환.
  • 출혈 위험이 있는 알려진 관내 전이성 병변.
  • 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염, 크론병) 또는 천공 위험이 높은 기타 위장 상태.
  • 연구 치료 시작 전 28일 이내에 복부 누공, 위장관 천공 또는 복강내 농양의 병력.

• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 조사 제품의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의한 위장 이상:

  • 흡수장애 증후군
  • 위 또는 소장의 주요 절제.
  • 통제되지 않은 감염의 존재.
  • Bazett의 공식을 사용하여 QT 간격(QTc) > 480msec로 수정되었습니다. Bazett의 공식: QTc(Bazett)=QT/RR

• 지난 6개월 이내에 다음 심혈관 질환 중 하나 이상의 병력:

  • 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술
  • 심근 경색증
  • 불안정 협심증
  • 관상동맥우회술
  • 증상이 있는 말초 혈관 질환
  • New York Heart Association(NYHA)에서 정의한 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전, 부록 13.7 참조
  • 잘 조절되지 않는 고혈압[140mmHg 이상의 수축기 혈압(SBP) 또는 90mmHg 이하의 이완기 혈압(DBP)으로 정의됨]. 참고: 항고혈압 약물의 시작 또는 조정은 연구 시작 전에 허용됩니다. BP는 최소 1시간 간격으로 두 번 재평가해야 합니다. 이러한 각 경우에 피험자가 연구에 적합하려면 각 BP 평가의 평균 SBP/DBP 값이 140/90 mmHg 이하여야 합니다.
  • 지난 6개월 이내에 일과성 허혈 발작(TIA), 폐색전증 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증(DVT)을 포함한 뇌혈관 사고의 병력. 참고: 치료적 항응고제로 치료를 받은 최근 DVT 환자

최소 6주 동안 에이전트가 자격이 있습니다.

• 이전의 주요 수술 또는 28일 이내의 외상 및/또는 치유되지 않는 상처, 골절 또는 궤양(카테터 배치와 같은 절차는 주요한 것으로 간주되지 않음)의 존재.
• 활성 출혈 또는 출혈 체질의 증거.
• 알려진 기관지내 병변 및/또는 주요 폐혈관을 침윤하는 병변
• 연구 약물의 첫 투여 후 8주 이내에 2.5mL(또는 1/2 티스푼)를 초과하는 객혈.
• 피험자의 안전, 정보에 입각한 동의 제공 또는 연구 절차 준수를 방해할 수 있는 심각하고/또는 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태.
• 부록 13.4에 나열된 사이토크롬 P450(CYP450)의 유도제 및 억제제와 유방암 저항성 단백질(BCRP) 및 P-당단백(PgP) 유도제 및 억제제를 최소 14일 또는 5회 반감기 동안 중단할 수 없거나 중단할 의사가 없음 연구 약물의 첫 번째 용량 이전 및 연구 기간 동안 약물(둘 중 더 긴 것). (CYP3A4 기질을 투여할 수 있지만 조사자는 비연구 약물의 유효성 증가 또는 감소 가능성을 인지해야 하며 이는 병용 약물에 기록되어야 합니다. 덱사메타손은 CYP3A4 유도제/억제제로 나열되더라도 용량이 16mg/일 이하인 경우 허용됩니다.
• 탈모증을 제외하고 1등급 초과 및/또는 중증도가 진행 중인 이전 항암 요법으로 인한 모든 진행 중인 독성.
• 효소 유도 항간질제(EIAED)의 지속적인 사용, EIAED의 마지막 용량에서 2주가 경과하지 않는 한.
• 환자는 연구자의 견해로는 적절한 요법으로 적절하게 통제할 수 없거나 이 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 중대한 의학적 질병이 없어야 합니다.
• 파조파닙, 토포테칸 또는 이들의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
• 덱사메타손의 일일 총 용량이 16mg/일을 초과하는 환자.
• 환자는 이전에 토포테칸, 파조파닙 또는 티로신 키나아제 억제제, VEGF 억제제(베바시주맙 제외)와 같은 관련 약물로 치료를 받은 적이 없어야 합니다. cKIT의 VEGFR -1, -2 또는 -3, PDGFRa(혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파) 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(-b)에 영향을 미치지 않는 TKI를 사용한 사전 치료가 허용될 수 있습니다.
• 환자는 독성을 가리거나 약물 대사를 위험하게 변경하는 질병이 없어야 합니다.