Pazopanib oral plus traitement antiangiogénique métronomique par topotécan oral pour le glioblastome multiforme récurrent (A) sans exposition antérieure au bévacizumab et (B) après échec au bévacizumab antérieur

• Critères généraux d'inclusion
• Patients atteints de glioblastome multiforme intracrânien (GBM) ou de gliosarcome (GS) prouvé histologiquement. Les patients seront éligibles si l'histologie d'origine était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de GBM ou de GS est posé. Les patients doivent avoir des preuves de progression du GBM ou du GS à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou à la tomodensitométrie (TDM). Le patient doit avoir échoué à une chimioradiothérapie antérieure avec le témozolomide et à tout autre traitement à l'exception du BEV (groupe A), ou doit avoir échoué à une chimioradiothérapie primaire et à un traitement intégrant le BEV (groupe B).
• Les patients peuvent avoir été traités pour un maximum de 2 rechutes antérieures. La rechute est définie comme une progression après le traitement initial (c.-à-d. radiothérapie+/- chimio si cela a été utilisé comme traitement initial). L'intention est donc que les patients n'aient pas eu plus de 3 traitements antérieurs

(initial et traitement pour 2 rechutes). Si le patient a subi une résection chirurgicale pour une maladie récidivante et qu'aucun traitement anticancéreux n'a été institué jusqu'à 12 semaines, et que le patient subit une autre résection chirurgicale, cela est considéré comme une rechute.

Pour les patients ayant déjà reçu un traitement pour un gliome de bas grade, le diagnostic chirurgical d'un gliome de haut grade sera considéré comme la première rechute.

• Les patients doivent être âgés de plus de 12 semaines après la fin de la chimioradiothérapie ou de toute radiothérapie supplémentaire pour réduire le risque de pseudo-progression.
• Une maladie mesurable est requise sauf si le patient est en post-opératoire et dans ce cas, le patient ne peut présenter aucun signe de maladie.
• Tous les patients doivent signer un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude.
• Le tissu tumoral archivé doit être disponible pour tous les sujets pour la confirmation du diagnostic avant ou pendant le traitement. Les échantillons doivent être fournis dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky supérieur ou égal à 60.
• Au moment de l'inscription : les patients doivent s'être remis des effets toxiques d'un traitement antérieur : supérieur ou égal à 28 jours avec tout agent expérimental, supérieur ou égal à 28 jours avec un traitement cytotoxique antérieur, supérieur ou égal à 14 jours avec vincristine, supérieure ou égale à 42 jours pour les nitrosourées, supérieure ou égale à 21 jours pour l'administration de procarbazine, > 21 jours pour l'administration de bevacizumab et supérieure ou égale à 7 jours pour les agents non cytotoxiques, par exemple l'interféron, le tamoxifène, la thalidomide , acide cis-rétinoïque, etc. (le radiosensibilisant ne compte pas). Toute question relative à la définition des agents non cytotoxiques doit être adressée au chercheur principal académique (CP).

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate :

  • Fonction de la moelle osseuse (globules blancs (GB) supérieurs ou égaux à 3 000/microl, nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm^3, nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm^3, et hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dl).

    ---Le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion.

  • Fonction hépatique (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 X limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale < 1,5 X LSN), temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) et activé temps de thromboplastine partielle (aPTT) inférieur ou égal à 1,2 X LSN.

    • Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ne sont pas autorisées.
    • Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
  • Fonction rénale (créatinine inférieure ou égale à 1,5 mg/dL (133 micromol/L), ou si > 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 50 cc/min), et rapport protéines urinaires/créatinine < 1 avant l'inscription.
• Les patients doivent avoir montré des preuves radiographiques sans équivoque de progression tumorale par IRM ou tomodensitométrie, comme défini à la section 6.4.1.4.5. Une scintigraphie doit être réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement et sur une dose de stéroïde stable ou en diminution depuis au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est requise. Le même type de scanner, c'est-à-dire IRM ou CT doit être utilisé pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur.

• Les patients ayant subi une résection récente d'une tumeur récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

  -- Ils se sont remis des effets de la chirurgie et sont > 28 jours après la chirurgie.

• La maladie résiduelle après la résection d'un GBM ou d'un GS récurrent n'est pas obligatoire pour l'éligibilité à l'étude. Pour évaluer au mieux l'étendue de la maladie résiduelle après l'opération, un scanner/IRM doit être effectué au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou au moins 4 semaines après l'opération, dans les 14 jours précédant l'inscription. Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est requise sur une dose stable de stéroïdes pendant au moins 5 jours.
• Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie antérieure et doivent avoir un intervalle supérieur ou égal à 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'entrée à l'étude.
• Les patients ayant déjà reçu un traitement comprenant une curiethérapie interstitielle ou une radiochirurgie stéréotaxique doivent avoir la confirmation d'une véritable maladie évolutive plutôt que d'une radionécrose basée sur la tomographie par émission de positrons (TEP) ou la numérisation au thallium, la spectroscopie IRM ou la documentation chirurgicale/pathologique de la maladie.

• Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est :

  • Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

    • Une hystérectomie
    • Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
    • Une ligature bilatérale des trompes
    • est post-ménopausique
    • Les sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir subi des cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L).
    • Les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant> = 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause basées sur les concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS

  • Potentiel de procréer, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables de Novartis, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

    • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental. Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul.
    • Progestatif injectable.
    • Implants de lévonorgestrel.
    • Anneau vaginal oestrogénique.
    • Patchs contraceptifs percutanés.
    • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.
    • Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet.
    • Méthode double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire).
    • Les sujets féminins qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères généraux d'exclusion

• Les patients ne doivent pas avoir de maladies médicales importantes qui, de l'avis des investigateurs, ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettraient la capacité du patient à tolérer ce traitement.
• Les patients ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), à moins qu'ils ne soient en rémission complète et hors de tout traitement pour cette maladie pendant au moins 3 ans ne sont pas éligibles.

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif.
  • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement.
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec un risque accru de perforation.
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Syndrome de malabsorption
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle.
  • Présence d'une infection non maîtrisée.
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms en utilisant la formule de Bazett. Formule de Bazett : QTc (Bazett)=QT/RR

• Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), voir annexe 13.7
  • Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) supérieure ou égale à 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) inférieure ou égale à 90 mmHg]. Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (de 3 lectures) des valeurs SBP/DBP de chaque évaluation de la BP doit être inférieure ou égale à 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois. Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités par des anticoagulants thérapeutiques

agents pendant au moins 6 semaines sont éligibles.

• Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures).
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires
• Hémoptysie supérieure à 2,5 mL (ou une demi-cuillère à thé) dans les 8 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité des sujets, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.
• Ne pas pouvoir ou ne pas vouloir interrompre l'utilisation des inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP450) énumérés à l'annexe 13.4 et des inducteurs et inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P (PgP) pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la durée la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude. (Les substrats du CYP3A4 peuvent être administrés, mais les investigateurs devront être conscients de l'augmentation ou de la diminution possible de l'efficacité du médicament non à l'étude et cela doit être enregistré dans les médicaments concomitants. La dexaméthasone est acceptable bien qu'elle figure sur la liste des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 tant que la dose est de 16 mg/jour ou moins.
• Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est > Grade 1 et/ou dont la sévérité progresse, à l'exception de l'alopécie.
• Utilisation continue d'agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED), à moins qu'un sevrage de 2 semaines ne se soit écoulé depuis la dernière dose d'EIAED.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladies médicales importantes qui, de l'avis des investigateurs, ne peuvent pas être contrôlées de manière adéquate avec un traitement approprié ou compromettraient la capacité du patient à tolérer ce traitement.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au pazopanib ou au topotécan ou à leurs excipients.
• Patients recevant une dose quotidienne totale de dexaméthasone supérieure à 16 mg/jour.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par le topotécan, le pazopanib ou des médicaments apparentés tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les inhibiteurs du VEGF (à l'exception du bevacizumab). Un traitement antérieur avec des ITK qui n'ont pas d'impact sur le VEGFR -1, -2 ou -3, le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRa) et le récepteur bêta (-b) du facteur de croissance dérivé des plaquettes de cKIT pourrait être autorisé.
• Les patients ne doivent avoir aucune maladie qui masquera la toxicité ou altérera dangereusement le métabolisme des médicaments.