Oral Pazopanib Plus Oral topotekan metronomisk antiangiogene terapi for tilbakevendende glioblastoma multiforme (A) uten tidligere eksponering for bevacizumab og (B) etter sviktende tidligere bevacizumab

• Generelle inkluderingskriterier
• Pasienter med histologisk påvist intrakranielt glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS). Pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av en GBM eller GS er stilt. Pasienter må ha bevis på progresjon av GBM eller GS på magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT). Pasienten må ha mislyktes tidligere kjemoradiasjon med temozolomid og andre terapier unntatt BEV (gruppe A), eller må ha mislykket primær kjemoradiasjon og en BEV-inkorporerende behandling (gruppe B).
• Pasienter kan ha hatt behandling for ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall. Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling +/- cellegift hvis det ble brukt som innledende behandling). Hensikten er derfor at pasienter ikke har hatt mer enn 3 tidligere behandlinger

(initial og behandling for 2 tilbakefall). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, regnes dette som 1 residiv.

For pasienter som tidligere har hatt behandling for lavgradig gliom, vil den kirurgiske diagnosen høygradig gliom bli betraktet som det første tilbakefallet.

• Pasienter må være mer enn 12 uker etter fullført kjemoradiasjon eller ytterligere stråling for å redusere sjansen for pseudoprogresjon.
• Målbar sykdom er nødvendig med mindre pasienten er postoperativ og i så fall kan pasienten ikke ha noen tegn på sykdom.
• Alle pasienter må signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien.
• Arkivert tumorvev skal være tilgjengelig for alle forsøkspersoner for bekreftelse av diagnosen før eller under behandling. Prøver må leveres innen 4 uker etter påmelding.
• Pasienter må være eldre enn eller lik 18 år.
• Pasienter må ha en Karnofsky-ytelsesstatus som er større enn eller lik 60.
• På registreringstidspunktet: Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling: mer enn eller lik 28 dager fra ethvert undersøkelsesmiddel, større enn eller lik 28 dager fra tidligere cellegiftbehandling, større enn eller lik 14 dager fra vinkristin, mer enn eller lik 42 dager fra nitrosoureas, mer enn eller lik 21 dager fra administrering av prokarbazin, >21 dager fra administrering av bevacizumab og mer enn eller lik 7 dager for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid , cis-retinsyre, etc. (radiosensibilisator teller ikke). Eventuelle spørsmål knyttet til definisjonen av ikke-cytotoksiske midler bør rettes til Academic Principal Investigator (PI).

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon:

  • Benmargsfunksjon (hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 3000/mikrol, absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm^3, antall blodplater større enn eller lik 100.000/mm^3, og hemoglobin større enn eller lik 10 g/dl).

    ---Kvalifiseringsnivå for hemoglobin kan nås ved transfusjon.

  • Leverfunksjon (alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 X øvre normalgrense (ULN), og total bilirubin < 1,5 X ULN), protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR), og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) mindre enn eller lik 1,2 X ULN.

    • Samtidig økning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrense) er ikke tillatt.
    • Personer som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon.
  • Nyrefunksjon (kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL (133 mikromol/L), eller hvis > 1,5 mg/dL, beregnet kreatininclearance større enn eller lik 50 cc/min), og urinprotein til kreatinin-forhold på < 1 før registrering.
• Pasienter må ha vist utvetydige radiografiske bevis for tumorprogresjon ved MR eller CT-skanning som definert i avsnitt 6.4.1.4.5. En skanning bør utføres innen 14 dager før registrering og på en steroiddose som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR/CT nødvendig. Samme type skanning, dvs. MR eller CT, må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling.

• Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert så lenge alle følgende forhold gjelder:

  --De har kommet seg etter effekten av operasjonen og er > 28 dager etter operasjonen.

• Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende GBM eller GS er ikke obligatorisk for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en CT/MR gjøres senest 96 timer i den umiddelbare postoperative perioden eller minst 4 uker postoperativt, innen 14 dager før registrering. Hvis 96-timers skanningen er mer enn 14 dager før registrering, må skanningen gjentas. Hvis steroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, kreves en ny baseline MR/CT på en stabil steroiddose i minst 5 dager.
• Pasienter må ha mislykket tidligere strålebehandling og må ha et intervall på større enn eller lik 12 uker fra fullført strålebehandling til studiestart.
• Pasienter med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrose basert på enten positronemisjonstomografi (PET) eller tallium-skanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentasjon av sykdom.

• En kvinne er kvalifisert til å delta og delta i denne studien hvis hun er av:

  • Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Er postmenopausal
    • Personer som ikke bruker hormonbehandling (HRT) må ha opplevd i tvilsomme tilfeller, ha en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi >40 mIU/mL og en østradiolverdi < 40pg/mL (<140 pmol/L).
    • Personer som bruker HRT må ha opplevd total seponering av menstruasjonen i >= 1 år og være eldre enn 45 år ELLER ha hatt dokumentert bevis på overgangsalder basert på FSH- og østradiolkonsentrasjoner før oppstart av HRT

  • Fertilitet, inkludert enhver kvinne som har hatt en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og samtykker i å bruke adekvat prevensjon. Novartis akseptable prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til legen, er som følger:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for undersøkelsesprodukt, gjennom doseringsperioden og i minst 21 dager etter siste dose undersøkelsesprodukt. Oral prevensjon, enten kombinert eller gestagen alene.
    • Injiserbart gestagen.
    • Implantater av levonorgestrel.
    • Østrogen vaginal ring.
    • Perkutane prevensjonsplaster.
    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år.
    • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personens deltagelse i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen.
    • Dobbel barrieremetode: kondom og en okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille).
    • Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og bør avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

Generelle eksklusjonskriterier

• Pasienter må ikke ha noen betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskernes mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen.
• Pasienter med en historie med annen kreft (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen), med mindre de er i fullstendig remisjon og ikke har vært behandlet for den sykdommen i minst 3 år, er ikke kvalifisert.

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Aktiv magesårsykdom.
  • Kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning.
  • Inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering.
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen startet.

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet inkludert, men ikke begrenset til:

  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Større reseksjon av magen eller tynntarmen.
  • Tilstedeværelse av ukontrollert infeksjon.
  • Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek ved hjelp av Bazetts formel. Bazetts formel: QTc (Bazett)=QT/RR

• Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

  • Kardial angioplastikk eller stenting
  • Hjerteinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronar bypass-operasjon
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA), se vedlegg 13.7
  • Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) større enn eller lik 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på mindre enn eller lik 90mmHg]. Merk: Igangsetting eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før studiestart. BP må revurderes ved to anledninger som er adskilt med minimum 1 time; ved hver av disse anledningene må gjennomsnittlig (av 3 avlesninger) SBP/DBP-verdier fra hver BP-vurdering være mindre enn eller lik 140/90 mmHg for at en forsøksperson skal være kvalifisert for studien.
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Merk: Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjonsmiddel

agenter i minst 6 uker er kvalifisert.

• Tidligere større operasjoner eller traumer innen 28 dager og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke å være alvorlige).
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar
• Hemoptyse i overkant av 2,5 ml (eller en halv teskje) innen 8 uker etter første dose studiemedisin.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, gitt informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Kan ikke eller vil ikke avslutte bruken av induktorer og hemmere av Cytokrom P450 (CYP450) oppført i vedlegg 13.4 og brystkreftresistensprotein (BCRP) og P-glykoprotein (PgP)-induktorer og -hemmere i minst 14 dager eller fem halveringstider av en medikament (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og for varigheten av studien. (CYP3A4-substrater kan administreres, men etterforskere må være oppmerksomme på mulig økt eller redusert effektivitet av ikke-studiemedikamentet, og dette bør registreres i samtidige medisiner. Deksametason er akseptabelt selv om det er oppført som CYP3A4-induktorer/hemmere så lenge dosen er 16 mg/dag eller mindre.
• Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er > grad 1 og/eller som utvikler seg i alvorlighetsgrad, bortsett fra alopecia.
• Pågående bruk av enzyminduserende antiepileptiske midler (EIAED), med mindre det har gått 2 ukers utvasking fra siste dose av EIAED.
• Pasienter må ikke ha noen betydelige medisinske sykdommer som etter etterforskernes mening ikke kan kontrolleres tilstrekkelig med passende terapi eller som ville kompromittere pasientens evne til å tolerere denne behandlingen.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor pazopanib eller topotekan eller hjelpestoffene deres.
• Pasienter på total daglig dose av deksametason større enn 16 mg/dag.
• Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere behandling med topotekan, pazopanib eller relaterte legemidler som tyrosinkinasehemmere, VEGF-hemmere (unntatt bevacizumab). Tidligere behandling med TKI-er som ikke påvirker VEGFR -1, -2 eller -3, blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRa) Blodplateavledet vekstfaktorreseptor Beta (-b) av cKIT kan tillates.
• Pasienter må ikke ha noen sykdom som vil skjule toksisitet eller farlig endre legemiddelmetabolismen.