Perorální Pazopanib Plus Perorální Topotekan Metronomická antiangiogenní terapie pro recidivující multiformní glioblastom (A) bez předchozí expozice bevacizumabu a (B) po selhání Předcházející bevacizumab

• Obecná kritéria pro zařazení
• Pacienti s histologicky prokázaným intrakraniálním multiformním glioblastomem (GBM) nebo gliosarkomem (GS). Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a byla provedena následná histologická diagnóza GBM nebo GS. Pacienti musí mít důkaz o progresi GBM nebo GS na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačové tomografii (CT). Pacient musí mít neúspěšnou předchozí chemoradiaci temozolomidem a jakoukoli jinou terapii kromě BEV (skupina A), nebo musí selhat primární chemoradiace a léčba zahrnující BEV (skupina B).
• Pacienti mohli mít léčbu ne více než 2 předchozí relapsy. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování +/- chemo, pokud bylo použito jako počáteční terapie). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 3 předchozí terapie

(počáteční a léčba 2 recidiv). Pokud u pacienta byla provedena chirurgická resekce pro recidivu onemocnění a nebyla nasazena protinádorová léčba do 12 týdnů a pacient podstoupí další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 recidivu.

U pacientů, kteří měli předchozí léčbu gliomu nízkého stupně, bude chirurgická diagnóza gliomu vysokého stupně považována za první relaps.

• Pacienti musí být déle než 12 týdnů po dokončení chemoradiace nebo jakéhokoli dalšího ozařování, aby se snížila možnost pseudoprogrese.
• Je vyžadováno měřitelné onemocnění, pokud pacient není po operaci a v takovém případě pacient nemůže mít žádné známky onemocnění.
• Všichni pacienti musí podepsat informovaný souhlas, kterým uvádějí, že jsou si vědomi výzkumné povahy této studie.
• Archivovaná nádorová tkáň musí být dostupná pro všechny subjekty pro potvrzení diagnózy před nebo během léčby. Vzorky musí být poskytnuty do 4 týdnů od přihlášení.
• Pacienti musí být starší nebo rovni 18 let.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského vyšší nebo rovný 60.
• V době registrace: Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí terapie: více než nebo rovnající se 28 dnům od jakéhokoli hodnoceného činidla, déle než nebo rovné 28 dnům od předchozí cytotoxické léčby, déle než nebo rovné 14 dnům od vinkristin, delší nebo rovný 42 dnům od nitrosomočovin, větší nebo rovný 21 dnům od podání prokarbazinu, >21 dnům od podání bevacizumabu a delší nebo rovný 7 dnům u necytotoxických látek, např. interferon, tamoxifen, thalidomid , kyselina cis-retinová atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá). Jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na akademického hlavního zkoušejícího (PI).

• Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

  • Funkce kostní dřeně (bílé krvinky (WBC) větší nebo rovné 3 000/mikrol, absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo rovný 1 500/mm^3, počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm^3, a hemoglobin vyšší nebo rovný 10 gm/dl).

    --- Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.

  • Funkce jater (alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin < 1,5 x ULN), protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivované parciální tromboplastinový čas (aPTT) menší nebo roven 1,2 X ULN.

    • Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normy) není povoleno.
    • Subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace.
  • Renální funkce (kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), nebo pokud je > 1,5 mg/dl, vypočtená clearance kreatininu vyšší nebo rovna 50 cc/min) a poměr bílkovin v moči ke kreatininu < 1 před registrací.
• Pacienti musí mít jednoznačný rentgenový důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT, jak je definováno v části 6.4.1.4.5. Skenování by mělo být provedeno do 14 dnů před registrací a na dávce steroidů, která je stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se mezi datem zobrazení a registrací zvýší dávka steroidů, je vyžadována nová základní MR/CT. Stejný typ skenování, tj. MRI nebo CT, se musí používat po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.

• Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

  --Zotavili se z následků chirurgického zákroku a mají po operaci > 28 dní.

• Reziduální onemocnění po resekci rekurentního GBM nebo GS není povinné pro zařazení do studie. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být CT/MRI provedeno nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo alespoň 4 týdny po operaci, během 14 dnů před registrací. Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí hodnota MRI/CT při stabilní dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů.
• Pacienti musí mít selhání předchozí radiační terapie a musí mít interval větší nebo rovný 12 týdnům od dokončení radiační terapie do vstupu do studie.
• Pacienti s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzení skutečného progresivního onemocnění spíše než radiační nekrózy na základě buď pozitronové emisní tomografie (PET) nebo skenování thalia, MR spektroskopie nebo chirurgické/patologické dokumentace onemocnění.

• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

  • Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

    • Hysterektomie
    • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
    • Oboustranná tubární ligace
    • Je po menopauze
    • Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musely mít ve sporných případech zkušenost s hodnotou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnotou estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).
    • Subjekty užívající HRT musely mít úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

  • Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody společnosti Novartis, jsou-li používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během období dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen.
    • Injekční gestagen.
    • Implantáty levonorgestrelu.
    • Estrogenní vaginální kroužek.
    • Perkutánní antikoncepční náplasti.
    • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % ročně.
    • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu.
    • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek).
    • Ženy, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

Obecná kritéria vyloučení

• Pacienti nesmějí mít žádná významná zdravotní onemocnění, která podle názoru zkoušejících nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozila schopnost pacientů tuto terapii tolerovat.
• Pacienti s anamnézou jakékoli jiné rakoviny (kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let, nejsou způsobilí.

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed.
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení.
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace.
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva.
  • Přítomnost nekontrolované infekce.
  • Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce. Bazettův vzorec: QTc (Bazett)=QT/RR

• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association (NYHA), viz příloha 13.7
  • Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) vyšší nebo rovný 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) nižší nebo rovný 90 mmHg]. Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení TK nižší nebo rovné 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.
  • Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců. Poznámka: Jedinci s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulancii

způsobilí agenti po dobu alespoň 6 týdnů.

• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma do 28 dnů a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy jako umístění katétru se nepovažují za závažné).
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy
• Hemoptýza více než 2,5 ml (nebo jedna polovina čajové lžičky) během 8 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující lékařský, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušovat bezpečnost subjektů, poskytování informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Neschopnost nebo ochota přerušit používání induktorů a inhibitorů cytochromu P450 (CYP450) uvedených v příloze 13.4 a induktorů a inhibitorů proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) a P-glykoproteinu (PgP) po dobu nejméně 14 dnů nebo pěti poločasů léku (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po dobu trvání studie. (Lze podávat substráty CYP3A4, ale zkoušející si budou muset být vědomi možné zvýšené nebo snížené účinnosti nestudovaného léku a toto by mělo být zaznamenáno u souběžně podávaných léků. Dexamethason je přijatelný, i když je uveden jako induktory/inhibitory CYP3A4, pokud je dávka 16 mg/den nebo nižší.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie.
• Trvalé užívání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED), pokud neuplynuly 2 týdny vymývání od poslední dávky EIAED.
• Pacienti nesmějí mít žádná významná zdravotní onemocnění, která podle názoru zkoušejících nelze adekvátně kontrolovat vhodnou terapií nebo by ohrozila schopnost pacientů tuto terapii tolerovat.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na pazopanib nebo topotekan nebo na jejich pomocné látky.
• Pacienti s celkovou denní dávkou dexametazonu vyšší než 16 mg/den.
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni topotekanem, pazopanibem nebo podobnými léky, jako jsou inhibitory tyrozinkinázy, inhibitory VEGF (kromě bevacizumabu). Předcházející léčba pomocí TKI, které neovlivňují VEGFR -1, -2 nebo -3, trombocytární receptor alfa růstového faktoru (PDGFRa) trombocytární receptor beta (-b) cKIT může být povolen.
• Pacienti nesmí mít žádné onemocnění, které by zatemnilo toxicitu nebo nebezpečně změnilo metabolismus léků.