Oraalinen Pazopanib Plus Oraalinen Topotekaani Metronominen Antiangiogeeninen hoito Toistuvaan Glioblastooma Multiformeen (A) ilman aikaisempaa bevasitsumabialtistusta ja (B) epäonnistuneen bevasitsumabihoidon jälkeen

• Yleiset sisällyttämiskriteerit
• Potilaat, joilla on histologisesti todistettu intrakraniaalinen glioblastoma multiforme (GBM) tai gliosarkooma (GS). Potilaat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehdään histologinen GBM- tai GS-diagnoosi. Potilailla on oltava todisteita GBM:n tai GS:n etenemisestä magneettikuvauksessa (MRI) tai tietokonetomografiassa (CT). Potilaan on täytynyt epäonnistua aikaisemmassa kemotsolomidilla ja muilla hoidoilla paitsi BEV:llä (ryhmä A) tai primaarisessa kemosäteilyssä ja BEV:tä sisältävässä hoidossa (ryhmä B).
• Potilaat ovat saaneet olla hoidossa korkeintaan 2 aiempaa pahenemisvaihetta varten. Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon jälkeen (esim. säteily+/- kemohoito, jos sitä käytettiin alkuhoitona). Tarkoituksena on siksi, että potilaat eivät saa enempää kuin 3 aikaisempaa hoitoa

(alkuvaihe ja hoito 2 pahenemisvaiheessa). Jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi, eikä syöpähoitoa ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään uusi leikkausleikkaus, tämä katsotaan yhdeksi relapsiksi.

Potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa matala-asteiseen glioomaan, korkea-asteisen gliooman kirurgista diagnoosia pidetään ensimmäisenä uusiutumisena.

• Potilaiden on oltava yli 12 viikkoa kemosäteilyhoidon tai minkä tahansa lisäsäteilyn päättymisen jälkeen pseudoprogression mahdollisuuden vähentämiseksi.
• Mitattavissa oleva sairaus vaaditaan, ellei potilas ole leikkauksen jälkeen eikä potilaalla voi olla merkkejä sairaudesta.
• Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus, joka osoittaa, että he ovat tietoisia tämän tutkimuksen tutkimusluonteesta.
• Arkistoidun kasvainkudoksen on oltava kaikkien koehenkilöiden saatavilla diagnoosin vahvistamiseksi ennen hoitoa tai sen aikana. Näytteet on toimitettava 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta.
• Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita.
• Potilaiden Karnofskyn suorituskyvyn on oltava vähintään 60.
• Rekisteröinnin yhteydessä: Potilaiden on oltava toipuneet aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista: vähintään 28 päivää mistä tahansa tutkimusaineesta, vähintään 28 päivää aiemmasta sytotoksisesta hoidosta, vähintään 14 päivää vinkristiini, suurempi tai yhtä suuri kuin 42 päivää nitrosoureoista, vähintään 21 päivää prokarbatsiinin antamisesta, > 21 päivää bevasitsumabin antamisesta ja enemmän kuin 7 päivää ei-sytotoksisille aineille, kuten interferoni, tamoksifeeni, talidomidi , cis-retinoiinihappo jne. (säteilyherkistäjä ei lasketa). Kaikki ei-sytotoksisten aineiden määritelmään liittyvät kysymykset tulee osoittaa akateemiselle päätutkijalle (PI).

• Potilailla tulee olla riittävä elinten toiminta:

  • Luuytimen toiminta (valkosolut (WBC) suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mikrolitra, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3, verihiutaleiden määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 100000/mm^3, ja hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl).

    --- Hemoglobiinin kelpoisuustaso voidaan saavuttaa verensiirrolla.

  • Maksan toiminta (alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN), protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,2 X ULN.

    • Samanaikainen bilirubiinin ja ASAT/ALT:n nousu yli 1,0 x ULN (normaalin yläraja) ei ole sallittua.
    • Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulanttihoitoa, ovat kelvollisia, jos heidän INR-arvonsa on vakaa ja halutun antikoagulaatiotason suositellulla alueella.
  • Munuaisten toiminta (kreatiniini alle tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), tai jos > 1,5 mg/dl, laskettu kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 cm3/min) ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde < 1 ennen ilmoittautumista.
• Potilaiden on täytynyt osoittaa yksiselitteistä radiografista näyttöä kasvaimen etenemisestä MRI- tai CT-skannauksella, kuten kohdassa 6.4.1.4.5 on määritelty. Skannaus tulee tehdä 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä ja steroidiannoksella, joka on ollut vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välillä, tarvitaan uusi lähtötason MR/TT. Samantyyppistä skannausta, eli MRI:tä tai CT:tä, on käytettävä koko protokollahoidon ajan kasvaimen mittaamiseen.

• Potilaat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio, ovat kelpoisia, kunhan kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  --He ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista ja ovat yli 28 päivää leikkauksesta.

• Toistuvan GBM:n tai GS:n resektion jälkeistä jäännössairautta ei vaadita tutkimukseen. Leikkauksen jälkeisen jäännössairauden laajuuden arvioimiseksi parhaalla mahdollisella tavalla TT/MRI tulee tehdä viimeistään 96 tuntia välittömästi leikkauksen jälkeisessä jaksossa tai vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Jos 96 tunnin tarkistus on yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, skannaus on toistettava. Jos steroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välisenä aikana, uusi lähtötason MRI/TT-tutkimus vaaditaan vakaalla steroidiannoksella vähintään 5 päivän ajan.
• Potilaiden on täytynyt epäonnistua aikaisemmassa sädehoidossa, ja sädehoidon päättymisestä tutkimukseen tuloon on oltava vähintään 12 viikkoa.
• Potilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa, johon sisältyi interstitiaalinen brakyterapia tai stereotaktinen radiokirurgia, täytyy saada vahvistus todellisesta etenevästä sairaudesta säteilynekroosin sijaan joko positroniemissiotomografian (PET) tai talliumskannauksen, MR-spektroskopian tai sairauden kirurgisen/patologisen dokumentoinnin perusteella.

• Nainen on oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, jos hän on:

  • Ei-hedelmöitysikä (eli fysiologisesti kykenemätön tulla raskaaksi), mukaan lukien kaikki naiset, joilla on ollut:

    • Kohdunpoisto
    • Kahdenvälinen munasarjojen poisto (ovariektomia)
    • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaation
    • On postmenopausaalinen
    • Koehenkilöillä, jotka eivät käytä hormonikorvaushoitoa (HRT), on täytynyt olla kokemusta kyseenalaisista tapauksista, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvon > 40 mIU/ml ja estradioliarvon < 40 pg/ml (<140 pmol/L).
    • Hormonikorvaushoitoa käyttävillä potilailla on oltava kuukautisten täydellinen loppuminen yli 1 vuoden ajan ja heidän on oltava yli 45-vuotiaita TAI heillä on ollut dokumentoitua näyttöä vaihdevuosista FSH- ja estradiolipitoisuuksien perusteella ennen hormonikorvaushoidon aloittamista.

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat saaneet negatiivisen seerumin raskaustestin 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, mieluiten mahdollisimman lähellä ensimmäistä annosta, ja jotka suostuvat käyttämään asianmukaista ehkäisyä. Novartisin hyväksymät ehkäisymenetelmät ovat seuraavat, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja sekä tuotteen etiketin että lääkärin ohjeiden mukaisesti:

    • Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä 14 vuorokautta ennen tutkimusvalmisteelle altistumista, koko annostelujakson ajan ja vähintään 21 päivän ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Suun kautta otettava ehkäisy, joko yhdistelmänä tai progestiini yksinään.
    • Injektoitava progestiini.
    • Levonorgestreelin implantit.
    • Estrogeeninen emätinrengas.
    • Perkutaaniset ehkäisylaastarit.
    • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen järjestelmä (IUS), jonka dokumentoitu vikaprosentti on alle 1 % vuodessa.
    • Mieskumppanin sterilointi (vasektomia atsoospermian dokumentoinnilla) ennen naishenkilön tuloa tutkimukseen, ja tämä mies on tämän kohteen ainoa kumppani.
    • Kaksoissulkumenetelmä: kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on emättimen siittiöitä tuhoava aine (vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko).
    • Naispuolisten koehenkilöiden, jotka imettävät, tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja pidättäytyä imettämästä koko hoitojakson ajan ja 14 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Yleiset poissulkemiskriteerit

• Potilailla ei saa olla merkittäviä lääketieteellisiä sairauksia, joita ei tutkijan mielestä voida riittävästi hallita asianmukaisella hoidolla tai jotka heikentäisivät potilaan kykyä sietää tätä hoitoa.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä), elleivät he ole olleet täydellisessä remissiossa ja poissa kaikesta tämän taudin hoidosta vähintään 3 vuoden ajan, eivät ole tukikelpoisia.

• Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat lisätä maha-suolikanavan verenvuodon riskiä, ​​mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Aktiivinen peptinen haavasairaus.
  • Tunnettu intraluminaalinen metastaattinen vaurio/t, joihin liittyy verenvuotoriski.
  • Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti) tai muut maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy lisääntynyt perforaatioriski.
  • Anamneesissa vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimustuotteen imeytymiseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Imeytymishäiriö
  • Mahtava mahalaukun tai ohutsuolen resektio.
  • Hallitsemattoman infektion esiintyminen.
  • Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms Bazettin kaavalla. Bazettin kaava: QTc (Bazett) = QT/RR

• Aiemmin yksi tai useampi seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana:

  • Sydämen angioplastia tai stentointi
  • Sydäninfarkti
  • Epästabiili angina
  • Sepelvaltimon ohitusleikkaus
  • Oireellinen perifeerinen verisuonisairaus
  • Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemä, katso liite 13.7
  • Huonosti hallittu verenpainetauti [määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 140 mmHg, tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) enintään 90 mmHg]. Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa. Verenpaine on arvioitava uudelleen kahdesti, joiden välillä on vähintään 1 tunti; kussakin näistä tapauksista keskimääräisten (kolmen lukeman) SBP/DBP-arvojen kustakin verenpainearvioinnista on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 140/90 mmHg, jotta koehenkilö olisi kelvollinen tutkimukseen.
  • Aivojen verisuonihäiriö, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), keuhkoembolia tai hoitamaton syvä laskimotromboosi (DVT) viimeisten 6 kuukauden aikana. Huomautus: Potilaat, joilla on äskettäin syvä laskimotromboos ja joita on hoidettu terapeuttisella antikoagulantilla

vähintään 6 viikon ajan edustajat ovat tukikelpoisia.

• Aikaisempi suuri leikkaus tai trauma 28 päivän sisällä ja/tai ei-paraantuva haava, murtuma tai haava (toimenpiteet, kuten katetrin asettaminen, joita ei pidetä suurena).
• Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista.
• Tunnetut endobronkiaaliset leesiot ja/tai leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin keuhkosuoniin
• Hemoptysis yli 2,5 ml (tai puoli teelusikallista) 8 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu tila, joka voi häiritä koehenkilön turvallisuutta, tietoisen suostumuksen antamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
• Ei pysty tai halua lopettaa liitteessä 13.4 lueteltujen sytokromi P450:n (CYP450) indusoijien ja estäjien sekä rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) ja P-glykoproteiinin (PgP) indusoijien ja estäjien käyttöä vähintään 14 päivän tai viiden puoliintumisajan ajaksi. lääkettä (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tutkimuksen ajan. (CYP3A4-substraatteja voidaan antaa, mutta tutkijoiden on oltava tietoisia ei-tutkimuksen ulkopuolisen lääkkeen mahdollisesta lisääntyneestä tai heikentyneestä tehosta, ja tämä tulee kirjata samanaikaisiin lääkkeisiin. Deksametasoni on hyväksyttävä, vaikka se on lueteltu CYP3A4:n indusoijana/estäjänä, kunhan annos on 16 mg/vrk tai vähemmän.
• Mikä tahansa aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta aiheutuva myrkyllisyys, joka on > asteen 1 ja/tai etenee vaikeusasteeltaan, paitsi hiustenlähtö.
• Entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (EIAED) jatkuva käyttö, ellei viimeisestä EIAED-annoksesta ole kulunut 2 viikkoa.
• Potilailla ei saa olla merkittäviä lääketieteellisiä sairauksia, joita ei tutkijan mielestä voida riittävästi hallita asianmukaisella hoidolla tai jotka heikentäisivät potilaan kykyä sietää tätä hoitoa.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä patsopanibille tai topotekaanille tai niiden apuaineille.
• Potilaat, joiden deksametasonin kokonaisvuorokausiannos on suurempi kuin 16 mg/vrk.
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet hoitoa topotekaanilla, patsopanibilla tai vastaavilla lääkkeillä, kuten tyrosiinikinaasin estäjillä, VEGF-estäjillä (paitsi bevasitsumabia). Aiempi hoito TKI-lääkkeillä, jotka eivät vaikuta VEGFR -1:n, -2:n tai -3:n, cKIT:n verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin alfa (PDGFRa) verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin beetan (-b) kanssa voidaan sallia.
• Potilaalla ei saa olla sairautta, joka hämärtää toksisuutta tai muuttaa vaarallisesti lääkeaineenvaihduntaa.