Oral Pazopanib Plus Oral Topotecan Metronomisk Antiangiogen terapi för återkommande Glioblastoma Multiforme (A) utan föregående exponering för Bevacizumab och (B) efter misslyckad tidigare Bevacizumab

• Allmänna inkluderingskriterier
• Patienter med histologiskt bevisat intrakraniellt glioblastoma multiforme (GBM) eller gliosarkom (GS). Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av en GBM eller GS görs. Patienterna måste ha bevis på progression av GBM eller GS vid magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT). Patienten måste ha misslyckats tidigare kemoradiation med temozolomid och någon annan terapi förutom BEV (grupp A), eller måste ha misslyckats med primär kemoradiation och en BEV-inkorporerande behandling (grupp B).
• Patienter kan ha haft behandling för högst 2 tidigare skov. Återfall definieras som progression efter initial behandling (dvs. strålning+/- cellgift om det användes som initial behandling). Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 3 tidigare behandlingar

(initial och behandling för 2 skov). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för skov och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta som 1 skov.

För patienter som tidigare haft behandling för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet.

• Patienterna måste vara mer än 12 veckor efter avslutad kemoradiation eller ytterligare strålning för att minska risken för pseudoprogression.
• Mätbar sjukdom krävs om inte patienten är postoperativ och i så fall kan patienten inte ha några tecken på sjukdom.
• Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär.
• Arkiverad tumörvävnad måste finnas tillgänglig för alla försökspersoner för bekräftelse av diagnosen före eller under behandlingen. Prover måste lämnas inom 4 veckor efter registreringen.
• Patienterna måste vara äldre än eller lika med 18 år.
• Patienter måste ha en Karnofsky-prestationsstatus som är större än eller lika med 60.
• Vid tidpunkten för registreringen: Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling: mer än eller lika med 28 dagar från något försöksmedel, mer än eller lika med 28 dagar från tidigare cellgiftsbehandling, mer än eller lika med 14 dagar från vinkristin, mer än eller lika med 42 dagar från nitrosoureas, mer än eller lika med 21 dagar från administrering av prokarbazin, >21 dagar från administrering av bevacizumab och mer än eller lika med 7 dagar för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid , cis-retinsyra, etc. (radiosensibilisator räknas inte). Alla frågor relaterade till definitionen av icke-cytotoxiska medel bör riktas till Academic Principal Investigator (PI).

• Patienter måste ha adekvat organfunktion:

  • Benmärgsfunktion (vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 3 000/mikrol, absolut antal neutrofiler (ANC) större än eller lika med 1 500/mm^3, trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm^3, och hemoglobin större än eller lika med 10 gm/dl).

    ---Behörighetsnivå för hemoglobin kan nås genom transfusion.

  • Leverfunktion (alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) < 2,5 X övre normalgräns (ULN), och total bilirubin < 1,5 X ULN), protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) mindre än eller lika med 1,2 X ULN.

    • Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALAT över 1,0 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna.
    • Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering.
  • Njurfunktion (kreatinin mindre än eller lika med 1,5 mg/dL (133 mikromol/L), eller om > 1,5 mg/dL, beräknat kreatininclearance större än eller lika med 50 cc/min), och förhållandet mellan protein och kreatinin i urin på < 1 före registrering.
• Patienter måste ha visat otvetydiga röntgenbevis för tumörprogression genom MRT eller CT-skanning enligt definitionen i avsnitt 6.4.1.4.5. En skanning bör utföras inom 14 dagar före registrering och på en steroiddos som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatumet och registreringen krävs en ny MR/CT-baslinje. Samma typ av skanning, d.v.s. MRT eller CT måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning.

• Patienter som nyligen genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

  --De har återhämtat sig från effekterna av operationen och är > 28 dagar efter operationen.

• Återstående sjukdom efter resektion av återkommande GBM eller GS är inte obligatoriskt för berättigande till studien. För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en CT/MRT göras senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller minst 4 veckor efter operationen, inom 14 dagar före registrering. Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering, krävs en ny baslinje MRT/CT på en stabil steroiddos i minst 5 dagar.
• Patienter måste ha misslyckats med tidigare strålbehandling och måste ha ett intervall som är större än eller lika med 12 veckor från avslutad strålbehandling till studiestart.
• Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros baserat på antingen positronemissionstomografi (PET) eller talliumskanning, MR-spektroskopi eller kirurgisk/patologisk dokumentation av sjukdomen.

• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:

  • Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Är postmenopausal
    • Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40 mIU/mL och ett östradiolvärde < 40pg/mL (<140 pmol/L).
    • Personer som använder HRT måste ha upplevt total avbrott av menstruationen i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades

  • Fertilitet, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel. Novartis acceptabla preventivmedel, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukt, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten. Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen.
    • Injicerbart gestagen.
    • Implantat av levonorgestrel.
    • Östrogen vaginalring.
    • Perkutana p-plåster.
    • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år.
    • Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen.
    • Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller cervikala/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium).
    • Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Allmänna uteslutningskriterier

• Patienter får inte ha några betydande medicinska sjukdomar som enligt utredarnas uppfattning inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi.
• Patienter med någon annan cancer i anamnesen (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen), såvida inte i fullständig remission och utanför all behandling för den sjukdomen under minst 3 år, är inte berättigade.

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

  • Aktiv magsårsjukdom.
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning.
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering.
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Stor resektion av magen eller tunntarmen.
  • Förekomst av okontrollerad infektion.
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med hjälp av Bazetts formel. Bazetts formel: QTc (Bazett)=QT/RR

• Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Kranskärlsbypassoperation
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definition av New York Heart Association (NYHA), se bilaga 13.7
  • Dåligt kontrollerad hypertoni [definieras som systoliskt blodtryck (SBP) över eller lika med 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på mindre än eller lika med 90 mmHg]. Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. BP måste omvärderas vid två tillfällen som är åtskilda med minst 1 timme; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdet (av 3 avläsningar) SBP/DBP-värden från varje BP-bedömning vara mindre än eller lika med 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.
  • Historik av cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna. Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiskt antikoagulerande medel

agenter i minst 6 veckor är berättigade.

• Föregående större operation eller trauma inom 28 dagar och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden som kateterplacering anses inte vara allvarliga).
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates.
• Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl
• Hemoptys över 2,5 ml (eller en halv tesked) inom 8 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa försökspersoners säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer.
• Kan inte eller vill avbryta användningen av inducerare och hämmare av Cytokrom P450 (CYP450) listade i bilaga 13.4 och bröstcancerresistensprotein (BCRP) och P-glykoprotein (PgP) inducerare och hämmare under minst 14 dagar eller fem halveringstider av en läkemedel (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet. (CYP3A4-substrat kan administreras, men utredarna måste vara medvetna om möjlig ökad eller minskad effektivitet av det icke-studieläkemedel och detta bör registreras i samtidig medicinering. Dexametason är acceptabelt även om det är listat som en CYP3A4-inducerare/hämmare så länge som dosen är 16 mg/dag eller lägre.
• Eventuell pågående toxicitet från tidigare anticancerterapi som är > grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci.
• Pågående användning av enzyminducerande antiepileptika (EIAED), såvida inte två veckors tvättning har förflutit från sista dosen av EIAED.
• Patienter får inte ha några betydande medicinska sjukdomar som enligt utredarnas uppfattning inte kan kontrolleras adekvat med lämplig terapi eller som skulle äventyra patientens förmåga att tolerera denna terapi.
• Patienter med känd överkänslighet mot pazopanib eller topotekan eller mot deras hjälpämnen.
• Patienter som får en total daglig dos av dexametason över 16 mg/dag.
• Patienter får inte ha fått tidigare behandling med topotekan, pazopanib eller relaterade läkemedel såsom tyrosinkinashämmare, VEGF-hämmare (förutom bevacizumab). Tidigare behandling med TKI som inte påverkar VEGFR -1, -2 eller -3, Trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor alfa (PDGFRa) Trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor Beta (-b) av cKIT kan tillåtas.
• Patienter får inte ha någon sjukdom som kommer att dölja toxicitet eller farligt förändra läkemedelsmetabolism.