Oral Pazopanib Plus Oral Topotecan Metronomic Antiangiogenic Therapy for Recurrent Glioblastoma Multiforme (A) Sem Exposição Prévia ao Bevacizumab e (B) Após Falha no Bevacizumab Anterior

• Critérios Gerais de Inclusão
• Pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) ou gliossarcoma (GS) intracraniano comprovado histologicamente. Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de GBM ou GS for feito. Os pacientes devem ter evidências de progressão do GBM ou GS na ressonância magnética (MRI) ou na tomografia computadorizada (TC). O paciente deve ter falhado na quimiorradiação anterior com temozolomida e quaisquer outras terapias, exceto BEV (grupo A), ou deve ter falhado na quimiorradiação primária e um tratamento de incorporação de BEV (grupo B).
• Os pacientes podem ter recebido tratamento para não mais de 2 recaídas anteriores. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (i.e. radiação +/- quimio se esta foi usada como terapia inicial). A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 3 terapias anteriores

(inicial e tratamento para 2 recaídas). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado como 1 recaída.

Para pacientes que tiveram terapia prévia para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva.

• Os pacientes devem ter mais de 12 semanas após a conclusão da quimiorradiação ou qualquer radiação adicional para reduzir a chance de pseudoprogressão.
• Doença mensurável é necessária, a menos que o paciente esteja no pós-operatório e, nesse caso, o paciente não pode ter nenhuma evidência de doença.
• Todos os pacientes devem assinar um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo.
• O tecido tumoral arquivado deve estar disponível para todos os indivíduos para confirmação do diagnóstico antes ou durante o tratamento. As amostras devem ser fornecidas dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Os pacientes devem ser maiores ou iguais a 18 anos.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60.
• No momento do registro: Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior: maior ou igual a 28 dias de qualquer agente experimental, maior ou igual a 28 dias da terapia citotóxica anterior, maior ou igual a 14 dias de vincristina, maior ou igual a 42 dias de nitrosouréias, maior ou igual a 21 dias da administração de procarbazina, >21 dias da administração de bevacizumabe e maior ou igual a 7 dias para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida , ácido cis-retinóico, etc. (radiossensibilizador não conta). Quaisquer dúvidas relacionadas à definição de agentes não citotóxicos devem ser dirigidas ao Pesquisador Acadêmico Principal (PI).

• Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

  • Função da medula óssea (glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 3.000/microl, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3, contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3, e hemoglobina maior ou igual a 10 gm/dl).

    --- O nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão.

  • Função hepática (alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 X limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total < 1,5 X LSN), tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) e ativado tempo de tromboplastina parcial (aPTT) menor ou igual a 1,2 X LSN.

    • Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas.
    • Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação.
  • Função renal (creatinina menor ou igual a 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), ou se > 1,5 mg/dL, depuração de creatinina calculada maior ou igual a 50 cc/min) e relação proteína/creatinina na urina < 1 antes do registro.
• Os pacientes devem ter mostrado evidências radiográficas inequívocas da progressão do tumor por ressonância magnética ou tomografia computadorizada, conforme definido na Seção 6.4.1.4.5. Uma varredura deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro e em uma dose de esteróide estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor.

• Pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

  --Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia e estão > 28 dias após a cirurgia.

• Doença residual após ressecção de GBM ou GS recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma TC/RM deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato ou pelo menos 4 semanas após a cirurgia, dentro de 14 dias antes do registro. Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária em uma dosagem de esteroide estável por pelo menos 5 dias.
• Os pacientes devem ter falhado na radioterapia anterior e devem ter um intervalo maior ou igual a 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo.
• Pacientes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação, com base em tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou varredura com tálio, espectroscopia por RM ou documentação cirúrgica/patológica da doença.

• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

  • Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

    • Uma histerectomia
    • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
    • Uma ligadura tubária bilateral
    • Está na pós-menopausa
    • Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter experiência em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).
    • Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

  • Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da Novartis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

    • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental. Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado.
    • Progestágeno injetável.
    • Implantes de levonorgestrel.
    • Anel vaginal estrogênico.
    • Adesivos anticoncepcionais percutâneos.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano.
    • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa.
    • Método de dupla barreira: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório).
    • Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios Gerais de Exclusão

• Os pacientes não devem ter nenhuma doença médica significativa que, na opinião dos investigadores, não possa ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometa a capacidade do paciente de tolerar essa terapia.
• Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, não são elegíveis.

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa.
  • Lesões metastáticas intraluminais conhecidas com risco de sangramento.
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração.
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado.
  • Presença de infecção descontrolada.
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett. Fórmula de Bazett: QTc (Bazett)=QT/RR

• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), consulte o apêndice 13.7
  • Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) maior ou igual a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) menor ou igual a 90 mmHg]. Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser menores ou iguais a 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.
  • Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com anticoagulantes terapêuticos

agentes por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera (procedimentos como colocação de cateter não são considerados grandes).
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares
• Hemoptise em excesso de 2,5 mL (ou meia colher de chá) dentro de 8 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança dos participantes, fornecimento de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Incapaz ou indisposto a descontinuar o uso de indutores e inibidores do citocromo P450 (CYP450) listados no Apêndice 13.4 e indutores e inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína P (PgP) por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um fármaco (o que for mais longo) antes da primeira dose do fármaco em estudo e durante o estudo. (Os substratos do CYP3A4 podem ser administrados, mas os investigadores devem estar cientes do possível aumento ou diminuição da eficácia do medicamento não estudado e isso deve ser registrado em medicamentos concomitantes. A dexametasona é aceitável, embora listada como um indutor/inibidor do CYP3A4, desde que a dose seja de 16 mg/dia ou menos.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia.
• Uso contínuo de agentes antiepilépticos indutores enzimáticos (EIAEDs), a menos que tenham decorrido 2 semanas de washout desde a última dose de EIAED.
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença médica significativa que, na opinião dos investigadores, não possa ser adequadamente controlada com terapia apropriada ou que comprometa a capacidade do paciente de tolerar essa terapia.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao pazopanib ou topotecano ou aos seus excipientes.
• Pacientes em dose diária total de dexametasona superior a 16 mg/dia.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anterior com topotecano, pazopanibe ou medicamentos relacionados, como inibidores de tirosina quinase, inibidores de VEGF (exceto bevacizumabe). O tratamento prévio com TKIs que não afetam o VEGFR -1, -2 ou -3, Receptor Alfa do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGFRa) Receptor Beta do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (-b) de cKIT pode ser permitido.
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença que obscureça a toxicidade ou altere perigosamente o metabolismo da droga.