治療抵抗性うつ病におけるケタミンの作用

世界保健機関 (WHO) によると、大うつ病性障害 (MDD) は、障害調整生存年 (DALY) で測定される精神障害、神経障害、および物質使用障害の中で、世界中で最大の疾患負担を負っています。 同様に、MDD は中所得国から高所得国で最も高い DALY を持ち、虚血性心疾患が 2 番目です.2 MDD には効果的な治療法がありますが、大部分の患者は数回の試行の後でも寛解に達せず、有意な反応が現れた場合でも、数週間の遅れが生じます.3,4 患者は数週間、数か月、時には数年にわたって病気にかかっている可能性がありますが、相談すると危機的な状況にあることが多いため、MDDの治療は常に緊急です. 危機の性質は、家族的、経済的/専門的である可能性があります。または、自殺念慮を伴う可能性のある激しい個人的苦痛のために相談が行われる可能性があります. その結果、迅速な治療作用と高い寛解率は、MDD の 2 つの主要な満たされていないニーズを表しています。

ここ数年、抗うつ反応の寄与因子としてグルタミン酸系にかなりの注目が集まっています。 最も顕著なブレークスルーは、小児および成人で日常的に使用される麻酔用量の約 4 分の 1 の用量を使用した静脈内ケタミンの急速な抗うつ反応です.5,6 多くの麻酔薬とは異なり、ケタミンは心血管および呼吸パラメータを低下させません.7 ケタミンの主な作用は、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体を遮断することです。 ケタミンに対する抗うつ反応は、多くの場合、数時間以内に現れますが、通常は 24 時間後に最大になります.8 重要なことに、1回の注入でほとんどの被験者で自殺念慮が大幅に減少します.9,10 ただし、このアプローチの欠点は、その利点が一般的に 1 週​​間以内に失われることです.6 その結果、ケタミンの抗うつ反応をよりよく理解し、維持するために、多くの臨床研究が行われなければなりません.

具体的な目的 #1: この提案の最初の目的は、真の二重盲検パラダイムにおけるケタミンの単回投与の抗うつ作用を特徴付けることです。 実際、低用量のケタミン (0.2 ～ 0.5 mg/kg) 8,11 でさえ軽度の現実感消失を引き起こすため、以前の研究で単なる生理食塩水を使用することは対照として不十分でした。

1. 低用量の短時間作用型ベンゾジアゼピンミダゾラムの注入が、ケタミンの適切なアクティブコントロールとして機能することを示すこと。 ミダゾラムは顕著な鎮静作用をもたらすため、適切なコントロールとして役立つという仮説が立てられています。
2. 脳由来好中球因子 (BDNF) が抗うつ反応を媒介するかどうかを判断します。 マウスでは、BDNF 遺伝子の VAL/MET 多型であるケタミンには効果がありません。 この多型の影響は、患者で評価されます。

具体的な目的 #2: この提案の 2 番目の目標は、ケタミンを 1 週間に 3 回の注入速度で 2 週間連続して繰り返し投与することにより、ケタミンの抗うつ効果を強化および延長することです。

1. ケタミンレスポンダーが2週間にわたって6回の注入後にさらに改善するかどうかを評価する. 単回注入後のケタミン非応答者は、ケタミンを 0.5 mg/kg の用量で週 3 回 2 週間繰り返し注入しても有意な改善は見られませんが、応答者ではケタミンを繰り返すとより多くの改善が得られると仮定されています。単回注入よりも強力で持続的な抗うつ作用。
2. うつ病患者の炎症状態がケタミンへの反応によって変化するかどうかを評価すること。 炎症性メディエーターとコルチゾールは一般にうつ病で上昇し、メラトニンは減少します. これらの異常は通常、効果的な治療で回復します。 これは、ケタミンの急速な抗うつ効果に照らして調査されます。

具体的な目的 #3: この提案の 3 番目の目的は、ケタミンの抗うつ効果を長引かせることです。 プロジェクトのこの 3 回連続のフェーズでは、ケタミン応答患者は週 1 回ケタミンを受け取ります。

1) ケタミンの抗うつ効果が、1 週間に 1 回の注入で 4 週間にわたって持続することを実証すること。 ケタミンの単回注入に対する抗うつ反応は、7 日以内に消失します。 ケタミンを1週間間隔で4週間繰り返し注入すると、抗うつ効果が維持されると仮定されています.

2)ケタミンの反復注入による抗うつ効果が、追跡調査でどのくらい持続するかを評価すること。 このプロジェクトの最初の 3 つのフェーズは約 8 週間続きますが、これは標準的な抗うつ薬の治験の平均期間であり、レスポンダーは臨床的進化を追跡するために監視されます。 レスポンダーは、プロジェクトのフェーズ 1 での最初の注入後よりも、より長い応答の維持を示すという仮説が立てられています。

1. フェーズ I: ダブルブラインド クロスオーバー。 患者が研究に参加する資格があると見なされた後、ジェノタイピングおよびさまざまなアッセイ (BDNF Val/Met、BDNF、朝のメラトニンおよび唾液コルチゾール、C 反応性タンパク質、IL-1β、IL-2、IL -6、IL-8、IL-12、IFN-γ、TNF-α、および抗炎症因子 IL-4 および IL-10 を、私たちの研究室で以前に行ったように) 101-102 彼らは無作為に割り付けられ、0.5 mg/kg のケタミン (容易に入手できるラセミ混合物) または 30 μg/kg のミダゾラムを 250 ml の注入 (ユニットで調製) として 40 分かけて静脈内投与されます。治験担当医師の存在。 彼らの抗うつ薬レジメンは、研究を通して変更されません。 臨床医は、注入前にモンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度 (MADRS)103 および臨床全般強度-重症度 (CGI-S)104 を使用して自分の臨床状態を評価し、患者はクイックインベントリうつ病症状を使用して自分自身を評価します。自己報告 (QIDS-SR)105 および自殺傾向を評価する自己報告アンケート。 患者は、ベースライン（注入前）、時間 0（注入完了直後）、時間 0 の 60 分後および 120 分後に簡易精神医学評価尺度陽性症状尺度 106 を使用して評価されます。 I) 104 は、注入の 2 時間後に患者を退院させる前に、2 時間後の状態の全体的な変化の臨床評価を得るために使用されます。 患者は翌日、MADRS、CGI、および QIDS-SR を使用した評価のために来院し、どの薬を受け取ったかを推測するよう求められます。 注入の 4 日後、患者は自宅で QIDS-SR を繰り返し、7 日目に評価のために来院します。 患者が応答しなかった場合、または注入前に MADRS スコアの 80% に戻った場合は、クロスオーバー プロトコルを完了するためにケタミンまたはミダゾラムを投与します。 患者がベースライン MADRS スコアの 20% 以上の改善を維持している場合、評価のために毎週来院するよう求められ、週に 2 回 QIDS-SR を完了するよう求められます (10 日目、 14、18、21など）治療効果がどのくらい持続するかを評価するために。 2回目の注入に反応がない患者、または毎週のフォローアップ訪問中に再発したことが判明した患者は、フェーズIIに進みます。 第II相に入ることができない、不適格、または望まない患者には、推奨される治療計画が与えられ、相談計画、または治験担当医の裁量による追加/代替治療オプションとともにかかりつけの医師に戻されます。

   活動レベルと睡眠覚醒サイクルのパターンの客観的な尺度を得るために、患者はスクリーニング中およびプロトコル全体で数日間、行動計を着用します。 データは、訪問中に毎週ダウンロードされます。

2. フェーズ II: 2 週間にわたる反復治療。 患者が 2 回目の注入に反応しなかった、または改善を失ったと見なされると (2 回目の注入前にベースラインスコアの 80% を超える MADRS スコアに再発)、患者はケタミン注入 (0.5 mg/kg) を繰り返し受けます。 彼らは2週間、週に3回注入されます。 フェーズ 2 の訪問 6 で、ベースライン (注入前)、時間 0 (注入完了直後)、時間 0 の 60 分後および 120 分後に簡易精神医学的評価尺度陽性症状尺度 106 を使用して患者を評価します。臨床状態は、MADRS、CGI-S、CGI-I を使用して各注入の前に評価され、QIDS-SR および自殺傾向を評価する自己報告アンケートを使用して自分自身を評価します。 患者は、6 回目の注入の 2 ～ 3 日後に評価されます。 第 II 相全体の評価は、反復投与が単回注入よりも大きく持続的な改善をもたらすかどうかを判断するのに役立ちます。 生物学的アッセイは、フェーズ II の終わりに繰り返されます。
3. フェーズ III: 4 週間にわたる反復治療と自然主義的なフォローアップ。

6 回目の注入の 2 ～ 3 日後に、6 回目の注入の最初の注入前のベースラインスコアと比較して、MADRS スコアの 50% の改善を達成していない患者は、研究から除外され、私たちの治療を受けるように提案されます。追加の薬理学的および/または精神療法的アプローチを使用する研究ユニット。 MADRS スケールで 50% 以上改善した患者は、ケタミンを週に 1 回 4 週間投与されます。 それらは、各注入の前に上記と同じスケールを使用して評価されます。 患者は、週 4 回の注入の 2 ～ 3 日後に評価されます。 第III相全体の評価は、ケタミンの反復投与がケタミンの比較的強力なレジメンの有益な作用を維持するのに有効かどうかを判断するのに役立ちます.

最後の4回の注入前のベースラインスコアと比較して、MADRSスコアの80％以上に達した患者のモニタリングは中止され、追加の薬理学的および/または精神療法的アプローチを使用して研究ユニットで治療されるように提案されます. 20％以上の改善を維持している患者は、ケタミンの治療効果がどれくらい続くかを判断するために毎週評価されます. 生物学的アッセイは、フェーズ III の終わりに繰り返されます。