Acción de la ketamina en la depresión resistente al tratamiento

El trastorno depresivo mayor (TDM) conlleva en todo el mundo la mayor carga de enfermedades entre los trastornos mentales, neurológicos y por consumo de sustancias medidos en años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), según la Organización Mundial de la Salud (OMS).1 A su vez, el MDD tiene los AVAD más altos en los países de ingresos medios a altos, y las enfermedades cardíacas isquémicas ocupan el segundo lugar.2 Aunque existen tratamientos efectivos para el TDM, una gran proporción de pacientes no logra la remisión incluso después de varios intentos, y cualquier respuesta significativa, cuando se manifiesta, se produce con un retraso de algunas semanas.3,4 Siempre existe la urgencia de tratar el MDD porque aunque los pacientes pueden haber estado enfermos durante varias semanas, meses y, a veces, años, a menudo se encuentran en una situación de crisis cuando consultan. La naturaleza de la crisis puede ser familiar, económica/profesional, o la consulta puede producirse por un intenso sufrimiento personal, posiblemente con ideación suicida. En consecuencia, la acción terapéutica rápida y las altas tasas de remisión representan las dos principales necesidades insatisfechas para MDD.

En los últimos años, se ha dedicado una atención considerable al sistema del glutamato como posible contribuyente de la respuesta antidepresiva. El avance más sorprendente ha sido la rápida respuesta antidepresiva de la ketamina intravenosa usando dosis que son aproximadamente una cuarta parte de la dosis anestésica utilizada de forma rutinaria en niños y adultos.5,6 A diferencia de muchos agentes anestésicos, la ketamina no deprime los parámetros cardiovasculares y respiratorios.7 La acción principal de la ketamina es bloquear los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). La respuesta antidepresiva a la ketamina a menudo se manifiesta en unas pocas horas, pero generalmente es máxima después de 24 horas.8 Es importante destacar que una sola infusión produce en la mayoría de los sujetos una fuerte disminución de la ideación suicida.9,10 Sin embargo, el inconveniente de este enfoque es que sus beneficios generalmente desaparecen en una semana.6 En consecuencia, queda mucho trabajo clínico por realizar para comprender mejor y mantener la respuesta antidepresiva de la ketamina.

Objetivo específico #1: El primer objetivo de esta propuesta es caracterizar la acción antidepresiva de una sola dosis de ketamina en un verdadero paradigma doble ciego. De hecho, incluso las dosis bajas de ketamina (0,2-0,5 mg/kg)8,11 producen una leve desrealización y, por lo tanto, el uso de una mera solución salina en estudios previos ha sido inadecuado como control.

1. Demostrar que la infusión de una dosis baja de la benzodiazepina midazolam de acción corta servirá como un control activo adecuado para la ketamina. Se plantea la hipótesis de que, dado que el midazolam produce una sedación marcada, servirá como control adecuado.
2. Determinar si el factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF) media la respuesta antidepresiva. En ratones, un polimorfismo VAL/MET para el gen BDNF, la ketamina carece de efectos. La influencia de este polimorfismo se evaluará en pacientes.

Objetivo específico #2: El segundo objetivo de esta propuesta es intentar potenciar y prolongar el efecto antidepresivo de la ketamina administrándola repetidamente a razón de tres infusiones por semana durante dos semanas consecutivas.

1. Evaluar si los respondedores a la ketamina mejorarán aún más después de seis infusiones durante dos semanas. Se plantea la hipótesis de que los pacientes que no responden a la ketamina después de una sola infusión no mostrarán una mejora significativa con infusiones repetidas de ketamina a una dosis de 0,5 mg/kg administrada tres veces por semana durante dos semanas, pero que en los pacientes que responden a la ketamina repetida producirá una mayor acción antidepresiva robusta y sostenida que una sola infusión.
2. Evaluar si el estado inflamatorio de los pacientes deprimidos se ve alterado por la respuesta a la ketamina. Los mediadores proinflamatorios y el cortisol generalmente están elevados en la depresión mientras que la melatonina está disminuida. Estas anomalías generalmente se restauran con tratamientos efectivos. Esto se investigará a la luz del rápido efecto antidepresivo de la ketamina.

Objetivo específico #3: El tercer objetivo de esta propuesta es prolongar el efecto antidepresivo de la ketamina. En esta tercera fase consecutiva del proyecto, los pacientes sensibles a la ketamina recibirán ketamina una vez por semana.

1) Demostrar que el efecto antidepresivo de la ketamina se mantendrá durante cuatro semanas usando una sola infusión por semana. La respuesta antidepresiva a una sola infusión de ketamina desaparece en 7 días. Se supone que las infusiones repetidas de ketamina, con un intervalo de una semana durante cuatro semanas, mantendrán el efecto antidepresivo.

2) Evaluar cuánto durará el efecto antidepresivo de las infusiones repetidas de ketamina en el seguimiento. Después de las tres primeras fases de este proyecto que durará unas ocho semanas, la duración media de un ensayo de medicación antidepresiva estándar, los respondedores serán monitorizados para seguir su evolución clínica. Se supone que los respondedores mostrarán un mantenimiento más prolongado de su respuesta que después de la primera infusión en la fase uno del proyecto.

1. Fase I: el cruce doble ciego. Después de que los pacientes hayan sido considerados elegibles para participar en el estudio, se les extraerá sangre para el genotipado y varios ensayos (BDNF Val/Met, BDNF, melatonina matinal y cortisol salival, proteína C reactiva, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α y los factores antiinflamatorios IL-4 e IL-10, como se hizo previamente en nuestro laboratorio).101-102 Serán aleatorizados para recibir por vía intravenosa 0,5 mg/kg de ketamina (la mezcla racémica fácilmente disponible) o 30 µg/kg de midazolam en infusión de 250 ml (preparada en nuestra unidad) durante 40 minutos, administrada por una enfermera de investigación en el presencia de un médico del estudio. Su régimen de medicamentos antidepresivos no se modificará durante el estudio. Un médico evaluará su estado clínico antes de la infusión, utilizando la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)103 y la Intensidad-gravedad clínica global (CGI-S)104 y los pacientes se evaluarán a sí mismos utilizando el Inventario rápido de síntomas depresivos. Autoinforme (QIDS-SR)105 y un cuestionario de autoinforme que califica las tendencias suicidas. Los pacientes serán evaluados utilizando la escala de síntomas positivos de la escala de calificación psiquiátrica breve106 al inicio del estudio (antes de la infusión), tiempo 0 (inmediatamente después de que se complete la infusión), luego a los 60 y 120 minutos después del tiempo 0. El CGI-Mejora (CGI- I)104 se utilizará para obtener una evaluación clínica del cambio general de su condición después de dos horas antes de dar de alta a los pacientes dos horas después de la infusión. Los pacientes vendrán al día siguiente para una evaluación utilizando MADRS, CGI y QIDS-SR y se les pedirá que adivinen qué medicamento recibieron. Cuatro días después de la infusión, los pacientes repetirán el QIDS-SR en casa y acudirán para una evaluación el día 7. Si los pacientes no respondieron, o si regresaron al 80 % de su puntaje MADRS antes de la infusión, recibirán ketamina o midazolam para completar el protocolo cruzado. Si los pacientes mantienen una mejora de más del 20 % de su puntuación MADRS inicial, se les pedirá que vengan semanalmente para una evaluación y se les pedirá que completen un QIDS-SR dos veces por semana (en los días 10, 14, 18, 21, etc.) para evaluar la duración del efecto terapéutico. Los pacientes que no hayan respondido a su segunda infusión o aquellos que hayan recaído durante las visitas de seguimiento semanales, continuarán en la fase II. Los pacientes que no puedan, no sean elegibles o no deseen ingresar a la fase II recibirán un plan de tratamiento recomendado y se les devolverá a su médico de cabecera con un plan de consulta u opciones de tratamiento adicionales/alternativas a discreción del médico del estudio.

   Para obtener una medida objetiva de su nivel de actividad y del patrón de su ciclo de sueño-vigilia, los pacientes llevarán un reloj actímetro durante varios días durante la selección y durante todo el protocolo. Los datos se descargarán semanalmente durante las visitas.

2. Fase II: el tratamiento repetido durante dos semanas. Una vez que se considere que los pacientes no han respondido a la segunda infusión o han perdido su mejoría (recurriendo a una puntuación MADRS superior al 80 % de su puntuación inicial antes de la segunda infusión), recibirán infusiones repetidas de ketamina (0,5 mg/kg). Se les darán 3 infusiones por semana durante dos semanas. En la visita 6 de la fase 2, los pacientes serán evaluados utilizando la escala de síntomas positivos de la escala de calificación psiquiátrica breve106 al inicio (antes de la infusión), tiempo 0 (inmediatamente después de que se complete la infusión), luego a los 60 y 120 minutos después del tiempo 0. Su el estado clínico se evaluará antes de cada infusión utilizando el MADRS, el CGI-S, el CGI-I, y se calificarán a sí mismos utilizando el QIDS-SR y un cuestionario de autoinforme de clasificación de tendencias suicidas. Los pacientes serán evaluados dos o tres días después de la sexta infusión. Las calificaciones a lo largo de la fase II ayudarán a determinar si la administración repetida produce una mejoría mayor y sostenida que una sola infusión. Los ensayos biológicos se repetirán al final de la Fase II.
3. Fase III: el tratamiento repetido durante cuatro semanas y el seguimiento naturalista.

Dos o tres días después de la sexta infusión, los pacientes que no logren una mejora del 50 % en su puntaje MADRS, en comparación con su puntaje inicial antes de la primera de las seis infusiones, serán retirados del estudio y se les ofrecerá tratamiento en nuestro Unidad de Investigación que utiliza enfoques farmacológicos y/o psicoterapéuticos adicionales. Los pacientes que mejoren en un 50 % o más en la escala MADRS recibirán ketamina una vez a la semana durante cuatro semanas. Se evaluarán utilizando las mismas escalas mencionadas anteriormente antes de cada infusión. Los pacientes serán evaluados dos o tres días después de la cuarta infusión semanal. Las calificaciones a lo largo de la fase III ayudarán a determinar si la administración repetida de ketamina es eficaz para mantener la acción beneficiosa de un régimen de ketamina relativamente más intenso.

El seguimiento de los pacientes que alcancen más del 80 % o más de su puntuación MADRS, en comparación con su puntuación inicial antes de las últimas cuatro infusiones, cesará y se ofrecerá su tratamiento en nuestra Unidad de Investigación utilizando enfoques farmacológicos y/o psicoterapéuticos adicionales. . Los pacientes que mantengan una mejora superior al 20 % serán evaluados semanalmente para determinar cuánto duran los efectos terapéuticos de la ketamina. Los ensayos biológicos se repetirán al final de la Fase III.