Působení ketaminu při léčbě rezistentní deprese

Velká depresivní porucha (MDD) nese podle Světové zdravotnické organizace (WHO) celosvětově největší zátěž nemocí mezi duševními, neurologickými poruchami a poruchami souvisejícími s užíváním návykových látek, měřeno v letech života upravených na základě postižení (DALYs).1 MDD má zase nejvyšší DALY v zemích se středními až vysokými příjmy, přičemž na druhém místě jsou ischemická onemocnění srdce.2 Přestože existují účinné způsoby léčby MDD, velká část pacientů nedosáhne remise ani po několika pokusech a jakákoli významná odpověď, pokud se projeví, nastává se zpožděním několika týdnů.3,4 Vždy je naléhavé léčit MDD, protože ačkoli pacienti mohou být nemocní několik týdnů, měsíců a někdy i let, jsou často v krizové situaci, když konzultují. Povaha krize může být rodinná, finanční/profesionální nebo se konzultace může odehrát z důvodu intenzivního osobního utrpení, které může zahrnovat sebevražedné myšlenky. V důsledku toho rychlý terapeutický účinek a vysoká míra remise představují dvě hlavní neuspokojené potřeby pro MDD.

V posledních několika letech byla věnována značná pozornost glutamátovému systému jako možnému přispěvateli antidepresivní reakce. Nejvýraznějším průlomem byla rychlá antidepresivní odpověď intravenózního ketaminu s použitím dávek, které jsou asi čtvrtinou rutinně používané anestetické dávky u dětí a dospělých.5,6 Na rozdíl od mnoha anestetik ketamin nesnižuje kardiovaskulární a respirační parametry.7 Primárním účinkem ketaminu je blokování receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Antidepresivní odpověď na ketamin se často projeví během několika hodin, ale obvykle je maximální po 24 hodinách.8 Důležité je, že jedna infuze způsobí u většiny subjektů výrazné snížení sebevražedných myšlenek.9,10 Nevýhodou tohoto přístupu je však to, že jeho přínosy obvykle do týdne zmizí.6 V důsledku toho zbývá provést mnoho klinické práce, aby bylo možné lépe porozumět a udržet antidepresivní odpověď ketaminu.

Specifický cíl č. 1: Prvním cílem tohoto návrhu je charakterizovat antidepresivní účinek jedné dávky ketaminu ve skutečně dvojitě slepém paradigmatu. Ve skutečnosti dokonce i nízké dávky ketaminu (0,2-0,5 mg/kg)8,11 způsobují mírnou derealizaci, a proto použití pouhého fyziologického roztoku v předchozích studiích nebylo dostatečné jako kontrola.

1. Ukázat, že infuze nízké dávky krátkodobě působícího benzodiazepin midazolamu poslouží jako adekvátní aktivní kontrola ketaminu. Předpokládá se, že protože midazolam vyvolává výraznou sedaci, bude sloužit jako adekvátní kontrola.
2. Stanovit, zda neutrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) zprostředkovává antidepresivní odpověď. U myší, polymorfismus VAL/MET pro gen BDNF, ketamin postrádá účinky. Vliv tohoto polymorfismu bude hodnocen u pacientů.

Specifický cíl č. 2: Druhým cílem tohoto návrhu je pokusit se zvýšit a prodloužit antidepresivní účinek ketaminu jeho opakovaným podáváním rychlostí tří infuzí týdně po dobu dvou po sobě jdoucích týdnů.

1. Posoudit, zda se pacienti reagující na ketamin dále zlepší po šesti infuzích během dvou týdnů. Předpokládá se, že pacienti, kteří na ketamin nereagují po jediné infuzi, nevykazují významné zlepšení při opakovaných infuzích ketaminu v dávce 0,5 mg/kg podávané třikrát týdně po dobu dvou týdnů, ale že u pacientů, kteří reagují na ketamin, bude opakovaný ketamin produkovat více silný a trvalý antidepresivní účinek než jedna infuze.
2. Posoudit, zda je zánětlivý stav pacientů s depresí změněn reakcí na ketamin. Prozánětlivé mediátory a kortizol jsou obecně zvýšené při depresi, zatímco melatonin je snížen. Tyto anomálie jsou obvykle obnoveny účinnou léčbou. To bude zkoumáno ve světle rychlého antidepresivního účinku ketaminu.

Specifický cíl č. 3: Třetím cílem tohoto návrhu je prodloužit antidepresivní účinek ketaminu. V této třetí po sobě jdoucí fázi projektu budou pacienti reagující na ketamin dostávat ketamin jednou týdně.

1) Prokázat, že antidepresivní účinek ketaminu bude zachován po dobu čtyř týdnů při použití jedné infuze týdně. Antidepresivní odpověď na jednu infuzi ketaminu vymizí do 7 dnů. Předpokládá se, že opakované infuze ketaminu v intervalu jednoho týdne po dobu čtyř týdnů udrží antidepresivní účinek.

2) Posoudit, jak dlouho bude trvat antidepresivní účinek opakovaných infuzí ketaminu při sledování. Po prvních třech fázích tohoto projektu, které potrvají asi osm týdnů, což je průměrná doba trvání standardní studie antidepresiv, budou respondenti sledováni, aby se sledoval jejich klinický vývoj. Předpokládá se, že respondenti budou vykazovat delší udržení své odpovědi než po první infuzi v první fázi projektu.

1. Fáze I: dvojitě slepý crossover. Poté, co budou pacienti považováni za způsobilé k účasti ve studii, bude jim odebrána krev pro genotypizaci a různé testy (BDNF Val/Met, BDNF, ranní melatonin a kortizol ve slinách, C-reaktivní protein, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α a protizánětlivé faktory IL-4 a IL-10, jak bylo dříve provedeno v naší laboratoři).101-102 Budou randomizováni tak, aby dostávali intravenózně buď 0,5 mg/kg ketaminu (snadno dostupná racemická směs) nebo 30 µg/kg midazolamu ve formě 250 ml infuze (připravené na naší jednotce) po dobu 40 minut, kterou jim podá výzkumná sestra v nemocnici. přítomnost studijního lékaře. Jejich antidepresivní lékový režim nebude v průběhu studie měněn. Lékař vyhodnotí svůj klinický stav před infuzí pomocí Montgomery-Asbergovy škály pro hodnocení deprese (MADRS)103 a klinické globální intenzity-závažnosti (CGI-S)104 a pacienti se sami ohodnotí pomocí rychlé inventury symptomů deprese- Self-report (QIDS-SR)105 a self-report dotazník hodnotící sebevraždu. Pacienti budou hodnoceni pomocí škály pozitivních symptomů Brief Psychiatric Rating Scale106 na začátku (před infuzí), v čase 0 (bezprostředně po dokončení infuze), poté 60 a 120 minut po čase 0. Zlepšení CGI (CGI- I)104 se použije k získání klinického hodnocení celkové změny jejich stavu po dvou hodinách před propuštěním pacientů dvě hodiny po infuzi. Pacienti přijdou následující den na vyhodnocení pomocí MADRS, CGI a QIDS-SR a budou požádáni, aby uhodli, jaký lék dostali. Čtyři dny po infuzi pacienti zopakují QIDS-SR doma a 7. den se dostaví na vyhodnocení. Pokud pacienti nereagovali nebo pokud se před infuzí vrátili na 80 % svého skóre MADRS, dostanou buď ketamin nebo midazolam, aby dokončili křížový protokol. Pokud si pacienti udržují více než 20% zlepšení svého výchozího skóre MADRS, budou požádáni, aby docházeli každý týden na hodnocení, a budou požádáni, aby absolvovali QIDS-SR dvakrát týdně (ve dnech 10, 14, 18, 21 atd.), aby bylo možné posoudit, jak dlouho trvá terapeutický účinek. Pacienti, kteří nereagovali na svou druhou infuzi nebo ti, u kterých bylo zjištěno, že během týdenních následných návštěv došlo k relapsu, budou pokračovat do fáze II. Pacientům, kteří nejsou schopni, nezpůsobilí nebo nechtějí vstoupit do fáze II, bude poskytnut doporučený léčebný plán a bude vrácen svému rodinnému lékaři s plánem konzultace nebo s dalšími/alternativními možnostmi léčby podle uvážení lékaře studie.

   Aby bylo možné získat objektivní měření úrovně jejich aktivity a vzoru cyklu spánku a bdění, budou pacienti během screeningu a během protokolu několik dní nosit aktimetrické hodinky. Data budou stahována týdně během návštěv.

2. Fáze II: opakované ošetření po dobu dvou týdnů. Jakmile se u pacientů usoudí, že na druhou infuzi nereagovali, nebo došlo ke ztrátě zlepšení (relaps na skóre MADRS nad 80 % jejich výchozího skóre před druhou infuzí), budou dostávat opakované infuze ketaminu (0,5 mg/kg). Budou jim podávány 3 infuze týdně po dobu dvou týdnů. Při návštěvě 6 fáze 2 budou pacienti hodnoceni pomocí stupnice Brief Psychiatric Rating Scale – škála pozitivních symptomů106 na začátku (před infuzí), v čase 0 (bezprostředně po dokončení infuze), poté 60 a 120 minut po čase 0. klinický stav bude posouzen před každou infuzí pomocí MADRS, CGI-S, CGI-I a sami se budou hodnotit pomocí QIDS-SR a sebevražedného dotazníku hodnotícího sebevraždu. Pacienti budou hodnoceni dva až tři dny po šesté infuzi. Hodnocení ve fázi II pomůže určit, zda opakované podávání vede k většímu a trvalému zlepšení než jedna infuze. Biologické testy se budou opakovat na konci fáze II.
3. Fáze III: opakovaná léčba po dobu čtyř týdnů a přirozené sledování.

Dva až tři dny po šesté infuzi budou pacienti, kteří nedosáhnou 50% zlepšení svého skóre MADRS ve srovnání s výchozím skóre před první ze šesti infuzí, vyřazeni ze studie a budou jim nabídnuti k léčbě v našem Výzkumná jednotka využívající další farmakologické a/nebo psychoterapeutické přístupy. Pacienti se zlepšením o 50 % nebo více na stupnici MADRS budou dostávat ketamin jednou týdně po dobu čtyř týdnů. Před každou infuzí budou hodnoceny pomocí stejných stupnic, jak je uvedeno výše. Pacienti budou hodnoceni dva až tři dny po čtvrté týdenní infuzi. Hodnocení v průběhu fáze III pomůže určit, zda je opakované podávání ketaminu účinné pro udržení příznivého účinku relativně intenzivnějšího režimu ketaminu.

Sledování pacientů, kteří dosáhnou více než 80 % nebo více svého skóre MADRS, ve srovnání s jejich výchozím skóre před posledními čtyřmi infuzemi, bude ukončeno a bude jim nabídnuta léčba v naší výzkumné jednotce pomocí dalších farmakologických a/nebo psychoterapeutických přístupů . Pacienti udržující více než 20% zlepšení budou týdně hodnoceni, aby se určilo, jak dlouho trvají terapeutické účinky ketaminu. Biologické testy se budou opakovat na konci fáze III.