Ação da Cetamina na Depressão Resistente ao Tratamento

O transtorno depressivo maior (TDM) carrega em todo o mundo a maior carga de doenças entre transtornos mentais, neurológicos e de uso de substâncias medidos em Anos de Vida Ajustados por Incapacidade (DALYs), de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).1 Por sua vez, MDD tem os DALYs mais altos em países de renda média a alta, com doenças cardíacas isquêmicas em segundo lugar.2 Embora existam tratamentos eficazes para TDM, uma grande proporção de pacientes não atinge a remissão mesmo após várias tentativas, e qualquer resposta significativa, quando se manifesta, ocorre com um atraso de algumas semanas.3,4 Sempre há urgência para tratar o TDM porque, embora os pacientes possam estar doentes por várias semanas, meses e às vezes anos, eles geralmente estão em uma situação de crise quando consultam. A natureza da crise pode ser familiar, financeira/profissional ou a consulta pode ocorrer por intenso sofrimento pessoal, podendo envolver ideação suicida. Consequentemente, a ação terapêutica rápida e as altas taxas de remissão representam as duas principais necessidades não atendidas do MDD.

Nos últimos anos, considerável atenção tem sido dedicada ao sistema glutamato como um possível contribuinte da resposta antidepressiva. O avanço mais impressionante foi a rápida resposta antidepressiva da cetamina intravenosa usando doses que são cerca de um quarto da dose de anestésico utilizada rotineiramente em crianças e adultos.5,6 Ao contrário de muitos agentes anestésicos, a cetamina não deprime os parâmetros cardiovasculares e respiratórios.7 A ação primária da cetamina é bloquear os receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA). A resposta antidepressiva à cetamina geralmente se manifesta em algumas horas, mas geralmente é máxima após 24 horas.8 É importante ressaltar que uma única infusão produz na maioria dos indivíduos uma redução robusta da ideação suicida.9,10 A desvantagem dessa abordagem é, no entanto, que seus benefícios geralmente desaparecem em uma semana.6 Consequentemente, muito trabalho clínico ainda precisa ser realizado para melhor entender e manter a resposta antidepressiva da cetamina.

Objetivo específico #1: O primeiro objetivo desta proposta é caracterizar a ação antidepressiva de uma dose única de cetamina em um paradigma verdadeiramente duplo-cego. De fato, mesmo as baixas doses de cetamina (0,2-0,5 mg/kg)8,11 produzem leve desrealização e, portanto, o uso de uma mera solução salina em estudos anteriores tem sido inadequado como controle.

1. Mostrar que a infusão de uma dose baixa do benzodiazepínico de ação curta midazolam servirá como um controle ativo adequado para a cetamina. Supõe-se que, como o midazolam produz sedação acentuada, servirá como um controle adequado.
2. Determinar se o fator neutrófico derivado do cérebro (BDNF) medeia a resposta antidepressiva. Em camundongos, um polimorfismo VAL/MET para o gene BDNF, a cetamina é desprovida de efeitos. A influência desse polimorfismo será avaliada nos pacientes.

Objetivo específico nº 2: O segundo objetivo desta proposta é tentar aumentar e prolongar o efeito antidepressivo da cetamina, administrando-a repetidamente a uma taxa de três infusões por semana durante duas semanas consecutivas.

1. Avaliar se os respondedores à cetamina melhorarão ainda mais após seis infusões em duas semanas. É hipotetizado que os não respondedores à cetamina após uma única infusão não mostrarão uma melhora significativa com infusões repetidas de cetamina na dose de 0,5 mg/kg administrada três vezes por semana durante duas semanas, mas que nos respondedores a cetamina repetida produzirá uma ação antidepressiva robusta e sustentada do que uma única infusão.
2. Avaliar se o estado inflamatório dos pacientes deprimidos é alterado pela resposta à cetamina. Os mediadores pró-inflamatórios e o cortisol geralmente estão elevados na depressão, enquanto a melatonina está diminuída. Essas anomalias são normalmente restauradas com tratamentos eficazes. Isso será investigado à luz do rápido efeito antidepressivo da cetamina.

Objetivo específico nº 3: O terceiro objetivo desta proposta é prolongar o efeito antidepressivo da cetamina. Nesta terceira fase consecutiva do projeto, os pacientes responsivos à cetamina receberão cetamina uma vez por semana.

1) Demonstrar que o efeito antidepressivo da cetamina será sustentado por quatro semanas usando uma única infusão por semana. A resposta antidepressiva a uma única infusão de cetamina desaparece em 7 dias. Hipotetiza-se que infusões repetidas de cetamina, com intervalo de uma semana durante quatro semanas, manterão o efeito antidepressivo.

2) Avaliar quanto tempo durará o efeito antidepressivo das infusões repetidas de cetamina no acompanhamento. Após as três primeiras fases deste projeto que durará cerca de oito semanas, a duração média de um teste de medicação antidepressiva padrão, os respondedores serão monitorados para acompanhar sua evolução clínica. A hipótese é que os respondedores mostrarão uma manutenção mais longa de sua resposta do que após a primeira infusão na fase um do projeto.

1. Fase I: o crossover duplo-cego. Depois que os pacientes forem considerados elegíveis para participar do estudo, será coletado sangue para genotipagem e vários ensaios (BDNF Val/Met, BDNF, melatonina matinal e cortisol salivar, proteína C-reativa, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α e fatores anti-inflamatórios IL-4 e IL-10, conforme feito anteriormente em nosso laboratório).101-102 Eles serão randomizados para receber por via intravenosa 0,5 mg/kg de cetamina (a mistura racêmica prontamente disponível) ou 30 µg/kg de midazolam em uma infusão de 250 ml (preparada em nossa unidade) durante 40 minutos, administrada por uma enfermeira pesquisadora no presença de um médico do estudo. Seu regime de drogas antidepressivas não será alterado ao longo do estudo. Um médico avaliará seu estado clínico antes da infusão, usando a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS)103 e a Intensidade-Gravidade Clínica Global (CGI-S)104 e os pacientes se avaliarão usando o Inventário Rápido de Sintomas Depressivos- Auto-relato (QIDS-SR)105 e um questionário de auto-relato avaliando a suicidalidade. Os pacientes serão avaliados usando a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica - escala de sintomas positivos106 na linha de base (antes da infusão), tempo 0 (imediatamente após a conclusão da infusão), depois 60 e 120 minutos após o tempo 0. O CGI-Melhoria (CGI- I)104 será usado para obter uma avaliação clínica da mudança geral de sua condição após duas horas antes de dar alta aos pacientes duas horas após a infusão. Os pacientes virão no dia seguinte para uma avaliação usando o MADRS, CGIs e o QIDS-SR e serão solicitados a adivinhar qual medicamento receberam. Quatro dias após a infusão, os pacientes repetirão o QIDS-SR em casa e serão avaliados no dia 7. Se os pacientes não responderem ou se retornarem a 80% de sua pontuação MADRS antes da infusão, eles receberão cetamina ou midazolam para completar o protocolo cruzado. Se os pacientes estiverem mantendo uma melhora de mais de 20% de sua pontuação MADRS basal, eles serão solicitados a comparecer semanalmente para uma avaliação e a preencher um QIDS-SR duas vezes por semana (nos dias 10, 14, 18, 21 e assim por diante) para avaliar a duração do efeito terapêutico. Os pacientes que não responderam à segunda infusão ou aqueles que tiveram recaída durante as visitas semanais de acompanhamento continuarão na fase II. Os pacientes incapazes, inelegíveis ou sem vontade de entrar na fase II receberão um plano de tratamento recomendado e retornarão ao médico de família com um plano de consulta ou opções de tratamento adicionais/alternativas a critério do médico do estudo.

   Para obter uma medida objetiva de seu nível de atividade e do padrão de seu ciclo sono-vigília, os pacientes usarão um relógio actímetro por vários dias durante a triagem e ao longo do protocolo. Os dados serão baixados semanalmente durante as visitas.

2. Fase II: o tratamento repetido durante duas semanas. Assim que for considerado que os pacientes não responderam à segunda infusão ou perderam a melhora (recaíram para uma pontuação MADRS superior a 80% de sua pontuação inicial antes da segunda infusão), eles receberão infusões repetidas de cetamina (0,5 mg/kg). Eles receberão 3 infusões por semana durante duas semanas. Na visita 6 da fase 2, os pacientes serão avaliados usando a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica - escala de sintomas positivos106 na linha de base (antes da infusão), tempo 0 (imediatamente após a conclusão da infusão), depois 60 e 120 minutos após o tempo 0. o estado clínico será avaliado antes de cada infusão usando o MADRS, o CGI-S, o CGI-I, e eles se avaliarão usando o QIDS-SR e um questionário de auto-relato classificando a suicidalidade. Os pacientes serão avaliados dois a três dias após a sexta infusão. As classificações ao longo da fase II ajudarão a determinar se a administração repetida produz uma melhora maior e sustentada do que uma única infusão. Os ensaios biológicos serão repetidos ao final da Fase II.
3. Fase III: o tratamento repetido durante quatro semanas e o acompanhamento naturalista.

Dois a três dias após a sexta infusão, os pacientes que não atingirem uma melhora de 50% em sua pontuação MADRS, quando comparados com sua pontuação inicial antes da primeira das seis infusões, serão retirados do estudo e oferecidos para tratamento em nosso Unidade de Investigação com recurso a abordagens farmacológicas e/ou psicoterapêuticas complementares. Os pacientes que melhorarem em 50% ou mais na escala MADRS receberão cetamina uma vez por semana durante quatro semanas. Eles serão avaliados usando as mesmas escalas mencionadas acima antes de cada infusão. Os pacientes serão avaliados dois a três dias após a quarta infusão semanal. As classificações ao longo da fase III ajudarão a determinar se a administração repetida de cetamina é eficaz para manter a ação benéfica de um regime relativamente mais intenso de cetamina.

O monitoramento dos pacientes que atingirem mais de 80% ou mais de sua pontuação MADRS, quando comparado à sua pontuação inicial antes das últimas quatro infusões, será interrompido e será oferecido para tratamento em nossa Unidade de Pesquisa usando abordagens farmacológicas e/ou psicoterapêuticas adicionais . Os pacientes que mantiverem mais de 20% de melhora serão avaliados semanalmente para determinar quanto tempo duram os efeitos terapêuticos da cetamina. Os ensaios biológicos serão repetidos ao final da Fase III.