Ketamins verkan vid behandlingsresistent depression

Major depressiv sjukdom (MDD) bär på världens största börda av sjukdomar bland psykiska, neurologiska och missbruksstörningar mätt i Disability Adjusted Life Years (DALYs), enligt Världshälsoorganisationen (WHO).1 MDD har i sin tur de högsta DALYs i medel- till höginkomstländer, med ischemiska hjärtsjukdomar på andra plats.2 Även om det finns effektiva behandlingar för MDD, uppnår en stor del av patienterna inte remission ens efter flera försök, och varje signifikant svar, när det visar sig, sker en fördröjning på några veckor.3,4 Det är alltid brådskande att behandla MDD för även om patienter kan ha varit sjuka i flera veckor, månader och ibland år, är de ofta i en krissituation när de konsulterar. Krisens natur kan vara familjär, ekonomisk/professionell, eller så kan konsultationen äga rum på grund av intensivt personligt lidande, eventuellt med självmordstankar. Följaktligen representerar snabb terapeutisk verkan och höga remissionsfrekvenser de två stora otillfredsställda behoven för MDD.

Under de senaste åren har stor uppmärksamhet ägnats glutamatsystemet som en möjlig bidragsgivare till det antidepressiva svaret. Det mest slående genombrottet har varit det snabba antidepressiva svaret av intravenöst ketamin med doser som är ungefär en fjärdedel av den rutinmässigt använda anestesidosen hos barn och vuxna.5,6 Till skillnad från många anestesimedel undertrycker inte ketamin kardiovaskulära och respiratoriska parametrar.7 Ketamins primära verkan är att blockera N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. Det antidepressiva svaret på ketamin visar sig ofta inom några timmar, men är i allmänhet maximalt efter 24 timmar.8 Viktigt är att en enstaka infusion hos de flesta patienter ger en kraftig minskning av självmordstankar.9,10 Nackdelen med detta tillvägagångssätt är dock att dess fördelar i allmänhet försvinner inom en vecka.6 Följaktligen återstår mycket kliniskt arbete att utföra för att bättre förstå och upprätthålla det antidepressiva svaret av ketamin.

Specifikt mål #1: Det första syftet med detta förslag är att karakterisera den antidepressiva effekten av en enstaka dos ketamin i ett verkligt dubbelblindt paradigm. Faktum är att även de låga doserna av ketamin (0,2-0,5 mg/kg)8,11 ger mild derealisering och därför har användningen av enbart saltlösning i tidigare studier varit otillräcklig som kontroll.

1. För att visa att infusion av en låg dos av det kortverkande bensodiazepinet midazolam kommer att fungera som en adekvat aktiv kontroll för ketamin. Det antas att eftersom midazolam ger markant sedering, kommer det att fungera som en adekvat kontroll.
2. För att avgöra om den hjärnhärledda neutrofiska faktorn (BDNF) förmedlar det antidepressiva svaret. Hos möss, en VAL/MET-polymorfism för BDNF-genen, saknar ketamin effekter. Inverkan av denna polymorfism kommer att utvärderas hos patienter.

Specifikt mål #2: Det andra målet med detta förslag är att försöka förbättra och förlänga den antidepressiva effekten av ketamin genom att ge det upprepade gånger med en hastighet av tre infusioner per vecka under två på varandra följande veckor.

1. För att bedöma om ketaminsvarare kommer att förbättras ytterligare efter sex infusioner under två veckor. Det antas att ketamin som inte svarar efter en enstaka infusion inte kommer att visa en signifikant förbättring med upprepade infusioner av ketamin i en dos på 0,5 mg/kg som ges tre gånger i veckan under två veckor, men att upprepad ketamin hos patienter som svarar kommer att producera en mer robust och ihållande antidepressiv verkan än en enda infusion.
2. Att bedöma om inflammatorisk status hos de deprimerade patienterna förändras av svaret på ketamin. Pro-inflammatoriska mediatorer och kortisol är generellt förhöjda vid depression medan melatonin minskar. Dessa anomalier återställs vanligtvis med effektiva behandlingar. Detta kommer att undersökas mot bakgrund av den snabba antidepressiva effekten av ketamin.

Specifikt mål #3: Det tredje målet med detta förslag är att förlänga den antidepressiva effekten av ketamin. I den här tredje fasen i följd av projektet kommer patienter som svarar på ketamin att få ketamin en gång i veckan.

1) För att visa att den antidepressiva effekten av ketamin kommer att bibehållas under fyra veckor med en enda infusion per vecka. Det antidepressiva svaret på en enda infusion av ketamin försvinner inom 7 dagar. Det antas att upprepade infusioner av ketamin, med ett intervall på en vecka i fyra veckor, kommer att bibehålla den antidepressiva effekten.

2) Att bedöma hur länge den antidepressiva effekten av upprepade ketamininfusioner kommer att pågå vid uppföljning. Efter de tre första faserna av detta projekt som kommer att pågå i cirka åtta veckor, den genomsnittliga varaktigheten av en standardprövning av antidepressiva läkemedel, kommer svarspersonerna att övervakas för att följa deras kliniska utveckling. Det antas att de som svarar kommer att upprätthålla sin respons längre än efter den första infusionen i fas ett av projektet.

1. Fas I: dubbelblinda crossover. Efter att patienter har bedömts vara kvalificerade att delta i studien kommer blod att tas för genotypning och olika analyser (BDNF Val/Met, BDNF, morgonmelatonin och spottkortisol, C-reaktivt protein, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-y, TNF-α och antiinflammatoriska faktorer IL-4 och IL-10, som tidigare gjorts i vårt laboratorium).101-102 De kommer att randomiseras till att få intravenöst antingen 0,5 mg/kg ketamin (den lättillgängliga racemiska blandningen) eller 30 µg/kg midazolam som en 250 ml infusion (beredd på vår enhet) under 40 minuter, givet av en forskningssköterska i närvaro av en studieläkare. Deras antidepressiva läkemedelsbehandling kommer inte att förändras under hela studien. En läkare kommer att utvärdera sin kliniska status före infusionen med hjälp av Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 och Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104 och patienterna kommer att bedöma sig själva med hjälp av Quick Inventory Depressive Symptoms- Självrapportering (QIDS-SR)105 och ett självrapporterande frågeformulär betygsätter suicidalitet. Patienterna kommer att bedömas med hjälp av skalan för positiva symtom i Brief Psychiatric Rating Scale106 vid baslinjen (före infusionen), tid 0 (direkt efter avslutad infusion), sedan 60 och 120 minuter efter tid 0. CGI-förbättringen (CGI- I)104 kommer att användas för att få en klinisk utvärdering av den totala förändringen av deras tillstånd efter två timmar före utskrivning av patienterna två timmar efter infusionen. Patienterna kommer in nästa dag för en utvärdering med hjälp av MADRS, CGI och QIDS-SR och kommer att bli ombedda att gissa vilket läkemedel de fick. Fyra dagar efter infusionen kommer patienterna att upprepa QIDS-SR hemma och de kommer in för en utvärdering dag 7. Om patienterna inte svarade, eller om de återgick till 80 % av sin MADRS-poäng före infusionen, kommer de att få antingen ketamin eller midazolam för att slutföra crossover-protokollet. Om patienterna upprätthåller mer än 20 % förbättring av deras MADRS-poäng vid baslinjen, kommer de att bli ombedda att komma in på veckobasis för en bedömning, och kommer att uppmanas att genomföra en QIDS-SR två gånger i veckan (dagar 10, 14, 18, 21, och så vidare) för att bedöma hur länge den terapeutiska effekten varar. Patienter som inte har svarat på sin andra infusion eller de som konstaterats ha fått återfall under de veckovisa uppföljningsbesöken, kommer att fortsätta in i fas II. Patienter som är oförmögna, inte kvalificerade eller ovilliga att gå in i fas II kommer att ges en rekommenderad behandlingsplan och returneras till sin familjeläkare med en konsultationsplan, eller ytterligare/alternativa behandlingsalternativ enligt studieläkarens gottfinnande.

   För att få ett objektivt mått på sin aktivitetsnivå och mönstret för sin sömn-vakna cykel kommer patienterna att bära en aktimeterklocka i flera dagar under screeningen och under hela protokollet. Uppgifterna kommer att laddas ner varje vecka under besöken.

2. Fas II: den upprepade behandlingen under två veckor. När patienterna inte bedöms ha svarat på den andra infusionen eller har förlorat sin förbättring (återfaller till en MADRS-poäng över 80 % av sin baslinjepoäng före den andra infusionen), kommer de att få upprepade ketamininfusioner (0,5 mg/kg). De kommer att ges 3 infusioner per vecka under två veckor. Vid besök 6 i fas 2 kommer patienterna att bedömas med hjälp av Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 vid baslinjen (före infusionen), tid 0 (direkt efter avslutad infusion), sedan 60 och 120 minuter efter tid 0. Deras klinisk status kommer att bedömas före varje infusion med hjälp av MADRS, CGI-S, CGI-I, och de kommer att bedöma sig själva med hjälp av QIDS-SR och ett självrapporterande frågeformulär som betygsätter suicidalitet. Patienterna kommer att bedömas två till tre dagar efter den sjätte infusionen. Betygen under fas II hjälper till att avgöra om upprepad administrering ger en större och varaktig förbättring än en enstaka infusion. Biologiska analyser kommer att upprepas i slutet av fas II.
3. Fas III: den upprepade behandlingen under fyra veckor och den naturalistiska uppföljningen.

Två till tre dagar efter den sjätte infusionen kommer patienter som inte uppnår en 50-procentig förbättring av sin MADRS-poäng jämfört med sin baslinjepoäng före den första av de sex infusionerna att tas ut ur studien och erbjudas att behandlas i vår Forskningsenhet som använder ytterligare farmakologiska och/eller psykoterapeutiska metoder. Patienter som förbättras med 50 % eller mer på MADRS-skalan kommer att få ketamin en gång i veckan i fyra veckor. De kommer att bedömas med samma skalor som nämnts ovan före varje infusion. Patienterna kommer att bedömas två till tre dagar efter den fjärde veckoinfusionen. Betygen under fas III kommer att hjälpa till att avgöra om upprepad administrering av ketamin är effektiv för att upprätthålla den fördelaktiga verkan av en relativt intensivare ketaminkur.

Övervakning av patienter som når mer än 80 % eller mer av deras MADRS-poäng, jämfört med deras baslinjepoäng före de senaste fyra infusionerna, kommer att upphöra och kommer att erbjudas att behandlas i vår forskningsenhet med hjälp av ytterligare farmakologiska och/eller psykoterapeutiska metoder . Patienter som bibehåller mer än 20 % förbättring kommer att utvärderas varje vecka för att avgöra hur länge de terapeutiska effekterna av ketamin varar. Biologiska analyser kommer att upprepas i slutet av fas III.