Action de la kétamine dans la dépression résistante au traitement

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le trouble dépressif majeur (TDM) porte le plus lourd fardeau de maladies parmi les troubles mentaux, neurologiques et liés à l'utilisation de substances, mesuré en années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY).1 À son tour, le MDD a les DALY les plus élevés dans les pays à revenu moyen à élevé, les maladies cardiaques ischémiques venant en deuxième position.2 Bien qu'il existe des traitements efficaces pour le TDM, une grande partie des patients n'obtiennent pas de rémission même après plusieurs tentatives, et toute réponse significative, lorsqu'elle se manifeste, intervient avec un retard de quelques semaines.3,4 Il y a toujours urgence à traiter le TDM car bien que les patients puissent être malades depuis plusieurs semaines, mois et parfois années, ils sont souvent en situation de crise lorsqu'ils consultent. La nature de la crise peut être familiale, financière/professionnelle, ou la consultation peut avoir lieu en raison d'une souffrance personnelle intense, impliquant éventuellement des idées suicidaires. Par conséquent, une action thérapeutique rapide et des taux de rémission élevés représentent les deux principaux besoins non satisfaits du TDM.

Au cours des dernières années, une attention considérable a été consacrée au système glutamate en tant que contributeur possible de la réponse antidépressive. La percée la plus frappante a été la réponse antidépressive rapide de la kétamine intraveineuse à des doses qui représentent environ le quart de la dose d'anesthésique couramment utilisée chez les enfants et les adultes.5,6 Contrairement à de nombreux agents anesthésiques, la kétamine ne déprime pas les paramètres cardiovasculaires et respiratoires.7 L'action principale de la kétamine est de bloquer les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La réponse antidépressive à la kétamine se manifeste souvent en quelques heures, mais est généralement maximale après 24 heures.8 Fait important, une seule perfusion produit chez la plupart des sujets une diminution robuste des idées suicidaires.9,10 L'inconvénient de cette approche est cependant que ses avantages disparaissent généralement en une semaine.6 Par conséquent, de nombreux travaux cliniques restent à mener afin de mieux comprendre et maintenir la réponse antidépressive de la kétamine.

Objectif spécifique #1 : Le premier objectif de cette proposition est de caractériser l'action antidépressive d'une dose unique de kétamine dans un véritable paradigme en double aveugle. En effet, même les faibles doses de kétamine (0,2-0,5 mg/kg)8,11 produisent une légère déréalisation et, par conséquent, l'utilisation d'une simple solution saline dans des études antérieures s'est avérée inadéquate comme contrôle.

1. Montrer que la perfusion d'une faible dose de midazolam, une benzodiazépine à courte durée d'action, servira de contrôle actif adéquat pour la kétamine. On suppose que le midazolam produisant une sédation marquée, il servira de contrôle adéquat.
2. Déterminer si le facteur neutrophique dérivé du cerveau (BDNF) intervient dans la réponse aux antidépresseurs. Chez la souris, polymorphisme VAL/MET du gène BDNF, la kétamine est dépourvue d'effets. L'influence de ce polymorphisme sera évaluée chez les patients.

Objectif spécifique #2 : Le deuxième objectif de cette proposition est de tenter d'améliorer et de prolonger l'effet antidépresseur de la kétamine en l'administrant de manière répétée à raison de trois infusions par semaine pendant deux semaines consécutives.

1. Évaluer si les répondeurs à la kétamine s'amélioreront davantage après six perfusions sur deux semaines. On suppose que les non-répondeurs à la kétamine après une seule perfusion ne montreront pas d'amélioration significative avec des perfusions répétées de kétamine à une dose de 0,5 mg/kg administrées trois fois par semaine pendant deux semaines, mais que chez les répondeurs, la kétamine répétée produira une plus grande action antidépressive robuste et soutenue qu'une seule perfusion.
2. Évaluer si l'état inflammatoire des patients déprimés est modifié par la réponse à la kétamine. Les médiateurs pro-inflammatoires et le cortisol sont généralement élevés dans la dépression alors que la mélatonine est diminuée. Ces anomalies sont généralement restaurées avec des traitements efficaces. Ceci sera étudié à la lumière de l'effet antidépresseur rapide de la kétamine.

Objectif spécifique #3 : Le troisième objectif de cette proposition est de prolonger l'effet antidépresseur de la kétamine. Dans cette troisième phase consécutive du projet, les patients sensibles à la kétamine recevront de la kétamine une fois par semaine.

1) Démontrer que l'effet antidépresseur de la kétamine sera maintenu pendant quatre semaines en utilisant une seule perfusion par semaine. La réponse antidépressive à une seule perfusion de kétamine disparaît en 7 jours. On suppose que des perfusions répétées de kétamine, à un intervalle d'une semaine pendant quatre semaines, maintiendront l'effet antidépresseur.

2) Évaluer la durée de l'effet antidépresseur des perfusions répétées de kétamine lors du suivi. Après les trois premières phases de ce projet qui dureront environ huit semaines, durée moyenne d'un essai de médicament antidépresseur standard, les répondeurs seront suivis pour suivre leur évolution clinique. Il est supposé que les intervenants montreront un maintien de leur réponse plus long qu'après la première perfusion de la première phase du projet.

1. Phase I : le croisement en double aveugle. Après que les patients auront été jugés éligibles pour participer à l'étude, du sang sera prélevé pour le génotypage et divers dosages (BDNF Val/Met, BDNF, mélatonine du matin et cortisol salivaire, protéine C-réactive, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α et les facteurs anti-inflammatoires IL-4 et IL-10, comme précédemment fait dans notre laboratoire).101-102 Ils seront randomisés pour recevoir par voie intraveineuse soit 0,5 mg/kg de kétamine (le mélange racémique facilement disponible) soit 30 µg/kg de midazolam en perfusion de 250 ml (préparé dans notre unité) pendant 40 minutes, administré par une infirmière de recherche du présence d'un médecin de l'étude. Leur régime antidépresseur ne sera pas modifié tout au long de l'étude. Un clinicien évaluera leur état clinique avant la perfusion, à l'aide de l'échelle d'évaluation de la dépression Montgomery-Asberg (MADRS)103 et de l'intensité clinique globale-gravité (CGI-S)104 et les patients s'évalueront eux-mêmes à l'aide de l'inventaire rapide des symptômes dépressifs- Auto-évaluation (QIDS-SR)105 et un questionnaire d'auto-évaluation évaluant la suicidalité. Les patients seront évalués à l'aide de la Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 au départ (avant la perfusion), au temps 0 (immédiatement après la fin de la perfusion), puis à 60 et 120 minutes après le temps 0. Le CGI-Improvement (CGI- I)104 permettra d'obtenir une évaluation clinique de l'évolution globale de leur état deux heures avant la sortie des patients deux heures après la perfusion. Les patients viendront le lendemain pour une évaluation à l'aide du MADRS, des CGI et du QIDS-SR et seront invités à deviner quel médicament ils ont reçu. Quatre jours après la perfusion, les patients répéteront le QIDS-SR à la maison, et ils viendront pour une évaluation au jour 7. Si les patients n'ont pas répondu, ou s'ils sont revenus à 80% de leur score MADRS avant la perfusion, ils recevront soit de la kétamine, soit du midazolam pour compléter le protocole croisé. Si les patients maintiennent une amélioration de plus de 20 % de leur score MADRS de base, il leur sera demandé de se présenter une fois par semaine pour une évaluation, et il leur sera demandé de remplir un QIDS-SR deux fois par semaine (aux jours 10, 14, 18, 21, etc.) afin d'évaluer la durée de l'effet thérapeutique. Les patients qui n'ont pas répondu à leur deuxième perfusion ou ceux qui ont rechuté lors des visites de suivi hebdomadaires passeront en phase II. Les patients qui ne peuvent pas, ne sont pas éligibles ou ne veulent pas entrer en phase II recevront un plan de traitement recommandé et seront renvoyés à leur médecin de famille avec un plan de consultation ou des options de traitement supplémentaires/alternatives à la discrétion du médecin de l'étude.

   Afin d'obtenir une mesure objective de leur niveau d'activité et de l'évolution de leur cycle veille-sommeil, les patients porteront une montre actimètre pendant plusieurs jours lors du dépistage et tout au long du protocole. Les données seront téléchargées chaque semaine lors des visites.

2. Phase II : le traitement répété sur deux semaines. Une fois que les patients sont réputés ne pas avoir répondu à la deuxième perfusion ou ont perdu leur amélioration (rechute à un score MADRS supérieur à 80 % de leur score de base avant la deuxième perfusion), ils recevront des perfusions répétées de kétamine (0,5 mg/kg). Ils recevront 3 perfusions par semaine pendant deux semaines. Lors de la visite 6 de la phase 2, les patients seront évalués à l'aide de l'échelle de symptômes positifs de la Brief Psychiatric Rating Scale106 au départ (avant la perfusion), au temps 0 (immédiatement après la fin de la perfusion), puis à 60 et 120 minutes après le temps 0. Leur l'état clinique sera évalué avant chaque perfusion à l'aide du MADRS, du CGI-S, du CGI-I, et ils s'évalueront à l'aide du QIDS-SR et d'un questionnaire d'auto-évaluation évaluant la suicidalité. Les patients seront évalués deux à trois jours après la sixième perfusion. Les cotes tout au long de la phase II aideront à déterminer si l'administration répétée produit une amélioration plus importante et durable qu'une seule perfusion. Les essais biologiques seront répétés à la fin de la Phase II.
3. Phase III : le traitement répété sur quatre semaines et le suivi naturaliste.

Deux à trois jours après la sixième perfusion, les patients qui n'obtiennent pas une amélioration de 50 % de leur score MADRS, par rapport à leur score de référence avant la première des six perfusions, seront retirés de l'étude et proposés pour être traités dans notre Unité de recherche utilisant des approches complémentaires pharmacologiques et/ou psychothérapeutiques. Les patients dont l'état s'améliore de 50 % ou plus sur l'échelle MADRS recevront de la kétamine une fois par semaine pendant quatre semaines. Ils seront évalués à l'aide des mêmes échelles que celles mentionnées ci-dessus avant chaque perfusion. Les patients seront évalués deux à trois jours après la quatrième perfusion hebdomadaire. Les évaluations tout au long de la phase III aideront à déterminer si l'administration répétée de kétamine est efficace pour maintenir l'action bénéfique d'un régime relativement plus intense de kétamine.

Le suivi des patients atteignant plus de 80 % ou plus de leur score MADRS, par rapport à leur score de base avant les quatre dernières perfusions, cessera et se verra proposer d'être traité dans notre unité de recherche en utilisant des approches pharmacologiques et/ou psychothérapeutiques supplémentaires . Les patients maintenant une amélioration de plus de 20 % seront évalués chaque semaine pour déterminer la durée des effets thérapeutiques de la kétamine. Les essais biologiques seront répétés à la fin de la Phase III.