氯胺酮在难治性抑郁症中的作用

根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，在以残疾调整生命年 (DALY) 衡量的精神、神经和物质使用障碍中，重度抑郁症 (MDD) 在世界范围内承担着最大的疾病负担。 1 反过来，MDD 在中高收入国家的 DALYs 最高，缺血性心脏病位居第二。 2 尽管 MDD 有有效的治疗方法，但很大一部分患者即使经过多次尝试也无法缓解，任何显着的反应在出现时都会延迟数周。 3,4 治疗 MDD 总是很紧迫，因为尽管患者可能已经患病数周、数月，有时甚至数年，但他们在就诊时往往处于危急情况。 危机的性质可能是家庭的、财务的/专业的，或者咨询可能是由于个人的强烈痛苦而发生的，可能涉及自杀意念。 因此，快速治疗作用和高缓解率代表了 MDD 的两个主要未满足需求。

在过去的几年中，谷氨酸系统作为抗抑郁反应的可能贡献者受到了相当大的关注。 最引人注目的突破是静脉注射氯胺酮的快速抗抑郁反应，其使用剂量约为儿童和成人常规使用麻醉剂剂量的四分之一。 5,6 与许多麻醉剂不同，氯胺酮不会降低心血管和呼吸参数。7 氯胺酮的主要作用是阻断 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体。 对氯胺酮的抗抑郁反应通常会在几小时内显现出来，但通常在 24 小时后达到最大。 8 重要的是，单次输注可使大多数受试者的自杀意念大幅减少。 9,10 然而，这种方法的缺点是它的好处通常会在一周内消失。 6 因此，为了更好地理解和维持氯胺酮的抗抑郁反应，仍有许多临床工作有待开展。

具体目标 #1：该提案的首要目标是在真正的双盲范例中表征单剂量氯胺酮的抗抑郁作用。 事实上，即使是低剂量的氯胺酮 (0.2-0.5 mg/kg)8,11 也会产生轻微的现实感丧失，因此在先前的研究中仅使用盐水溶液作为对照是不够的。

1. 表明输注低剂量的短效苯二氮卓类咪达唑仑可充分有效地控制氯胺酮。 据推测，由于咪达唑仑产生显着的镇静作用，因此可以作为充分的控制。
2. 确定脑源性神经营养因子 (BDNF) 是否介导抗抑郁反应。 在小鼠中，BDNF 基因的 VAL/MET 多态性，氯胺酮没有效果。 将在患者中评估这种多态性的影响。

具体目标 #2：该提案的第二个目标是尝试通过连续两周以每周输注三次的速度反复给予氯胺酮来增强和延长氯胺酮的抗抑郁作用。

1. 评估氯胺酮反应者在两周内输注六次后是否会进一步改善。 据推测，单次输注后氯胺酮无反应者在两周内每周 3 次以 0.5 mg/kg 的剂量重复输注氯胺酮不会表现出显着改善，但在反应者中，重复输注氯胺酮会产生更多比单次输注更强大和持续的抗抑郁作用。
2. 评估抑郁症患者的炎症状态是否因对氯胺酮的反应而改变。 促炎介质和皮质醇通常在抑郁症中升高，而褪黑激素降低。 这些异常通常可以通过有效的治疗来恢复。 这将根据氯胺酮的快速抗抑郁作用进行研究。

具体目标#3：该提案的第三个目标是延长氯胺酮的抗抑郁作用。 在该项目的第三个连续阶段中，对氯胺酮有反应的患者将每周接受一次氯胺酮。

1) 证明每周输注一次，氯胺酮的抗抑郁作用将持续 4 周以上。 对单次输注氯胺酮的抗抑郁反应会在 7 天内消失。 据推测，以一周的间隔重复输注氯胺酮，持续四个星期，将维持抗抑郁作用。

2)评估重复输注氯胺酮的抗抑郁作用在随访中将持续多长时间。 在该项目的前三个阶段将持续约八周（标准抗抑郁药物试验的平均持续时间）之后，将监测响应者以跟踪他们的临床进展。 据推测，与项目第一阶段的第一次输注后相比，反应者将表现出更长时间的反应维持。

1. 第一阶段：双盲交叉。 在患者被认为有资格参与研究后，将抽血进行基因分型和各种检测（BDNF Val/Met、BDNF、早晨褪黑激素和唾液皮质醇、C-反应蛋白、IL-1β、IL-2、IL -6、IL-8、IL-12、IFN-γ、TNF-α 和抗炎因子 IL-4 和 IL-10，如我们实验室之前所做的那样）。101-102 他们将随机接受 0.5 mg/kg 氯胺酮（现成的外消旋混合物）或 30 µg/kg 咪达唑仑 250 ml 输液（在我们单位制备）超过 40 分钟，由研究护士给予研究医师在场。 在整个研究过程中，他们的抗抑郁药物治疗方案不会改变。 临床医生将在输注前使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS)103 和临床整体强度-严重程度 (CGI-S)104 评估他们的临床状态，患者将使用快速清单抑郁症状-自我报告 (QIDS-SR)105 和自我报告调查问卷对自杀率的评级。 在基线（输注前）、时间 0（输注完成后立即），然后在时间 0 后 60 分钟和 120 分钟，使用简明精神病学评定量表阳性症状量表 106 对患者进行评估。CGI-改善（CGI- I)104 将用于在患者输液两小时后出院前两小时获得对其状况总体变化的临床评估。 患者将在第二天使用 MADRS、CGI 和 QIDS-SR 进行评估，并将被要求猜测他们接受的是什么药物。 输注后四天，患者将在家中重复 QIDS-SR，并在第 7 天进行评估。 如果患者没有反应，或者如果他们在输注前恢复到其 MADRS 评分的 80%，他们将接受氯胺酮或咪达唑仑以完成交叉方案。 如果患者的基线 MADRS 评分保持超过 20% 的改善，他们将被要求每周进行一次评估，并将被要求每周完成两次 QIDS-SR（第 10 天， 14、18、21 等），以评估治疗效果持续多长时间。 对第二次输液无反应或在每周随访期间发现复发的患者将继续进入 II 期。 不能、不合格或不愿进入 II 期的患者将获得推荐的治疗计划，并返回给他们的家庭医生，并提供咨询计划，或由研究医生酌情决定的额外/替代治疗方案。

   为了客观地测量他们的活动水平和他们的睡眠-觉醒周期模式，患者将在筛选期间和整个协议期间佩戴活动计手表几天。 数据将在访问期间每周下载一次。

2. 第二阶段：两周以上的重复治疗。 一旦患者被认为对第二次输注没有反应或失去改善（复发到第二次​​输注前 ​​MADRS 评分超过其基线评分的 80%），他们将接受重复的氯胺酮输注（0.5 mg/kg）。 他们将每周输注 3 次，持续两周。 在第 2 阶段的第 6 次访视中，将在基线（输注前）、时间 0（输注完成后立即）、然后在时间 0 后 60 分钟和 120 分钟使用简明精神病评定量表阳性症状量表 106 对患者进行评估。他们的临床状态将在每次输注前使用 MADRS、CGI-S、CGI-I 进行评估，并且他们将使用 QIDS-SR 和自我报告的自杀问卷调查表对自己进行评分。 在第六次输注后两到三天对患者进行评估。 整个 II 期的评级将有助于确定重复给药是否比单次输注产生更大和持续的改善。 生物测定将在第二阶段结束时重复。
3. 第三阶段：超过四个星期的重复治疗和自然随访。

在第六次输注后两到三天，与六次输注中的第一次输注之前的基线评分相比，患者的 MADRS 评分没有达到 50% 的改善，将被排除在研究之外并接受我们的治疗使用其他药理学和/或心理治疗方法的研究单位。 在 MADRS 量表上改善 50% 或更多的患者将每周接受一次氯胺酮，持续四个星期。 在每次输注之前，将使用与上述相同的量表对它们进行评估。 患者将在第四次每周输注后两到三天进行评估。 整个 III 期的评级将有助于确定重复给予氯胺酮是否有效维持相对更强烈的氯胺酮治疗方案的有益作用。

与最后四次输注前的基线评分相比，对达到超过 80% 或更多 MADRS 评分的患者的监测将停止，并将提供在我们的研究单位使用额外的药理学和/或心理治疗方法进行治疗. 每周将对保持超过 20% 改善的患者进行评估，以确定氯胺酮的治疗效果持续多长时间。 生物测定将在第三阶段结束时重复。