Действие кетамина при резистентной к лечению депрессии

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), большое депрессивное расстройство (БДР) несет во всем мире самое большое бремя заболеваний среди психических, неврологических расстройств и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, измеряемое в годах жизни с поправкой на инвалидность (DALY)1. В свою очередь, у MDD самые высокие значения DALY в странах со средним и высоким уровнем дохода, а ишемическая болезнь сердца занимает второе место2. Хотя существуют эффективные методы лечения БДР, большая часть пациентов не достигает ремиссии даже после нескольких попыток, а любой значительный ответ, когда он проявляется, происходит с задержкой в ​​несколько недель.3,4 Всегда существует неотложная необходимость в лечении БДР, потому что, хотя пациенты могут быть больны в течение нескольких недель, месяцев, а иногда и лет, они часто находятся в кризисной ситуации, когда обращаются за консультацией. Природа кризиса может быть семейной, финансовой/профессиональной, или консультация может иметь место из-за сильных личных страданий, возможно, связанных с суицидальными мыслями. Следовательно, быстрое терапевтическое действие и высокие показатели ремиссии представляют собой две основные неудовлетворенные потребности при БДР.

В последние несколько лет большое внимание уделялось глутаматной системе как возможному участнику антидепрессивного ответа. Самым поразительным прорывом стал быстрый антидепрессивный ответ на внутривенное введение кетамина в дозах, которые составляют около четверти дозы рутинно используемого анестетика у детей и взрослых.5,6 В отличие от многих анестетиков, кетамин не угнетает сердечно-сосудистые и респираторные параметры.7 Основное действие кетамина заключается в блокировании рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Антидепрессивный ответ на кетамин часто проявляется в течение нескольких часов, но обычно достигает максимума через 24 часа.8 Важно отметить, что однократное вливание вызывает у большинства субъектов сильное снижение суицидальных мыслей.9,10 Однако недостатком этого подхода является то, что его преимущества обычно исчезают в течение недели6. Следовательно, предстоит еще много клинической работы, чтобы лучше понять и поддерживать антидепрессивный ответ кетамина.

Конкретная цель № 1: Первая цель этого предложения состоит в том, чтобы охарактеризовать антидепрессивное действие одной дозы кетамина в действительно двойном слепом парадигме. Действительно, даже низкие дозы кетамина (0,2-0,5 мг/кг)8,11 вызывают легкую дереализацию, и поэтому использование простого физиологического раствора в предыдущих исследованиях было неадекватным в качестве контроля.

1. Показать, что инфузия низкой дозы бензодиазепина мидазолама короткого действия будет служить адекватным активным контролем кетамина. Предполагается, что, поскольку мидазолам вызывает заметный седативный эффект, он будет служить адекватным контролем.
2. Определить, опосредует ли нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) реакцию на антидепрессанты. У мышей, являющихся полиморфизмом VAL/MET гена BDNF, кетамин не действует. Влияние этого полиморфизма будет оцениваться у пациентов.

Конкретная цель № 2: Вторая цель этого предложения состоит в том, чтобы попытаться усилить и продлить антидепрессивный эффект кетамина, вводя его повторно со скоростью три инфузии в неделю в течение двух недель подряд.

1. Оценить, улучшится ли состояние пациентов, ответивших на кетамин, после шести инфузий в течение двух недель. Предполагается, что у лиц, не ответивших на кетамин, после однократного вливания не будет наблюдаться значительного улучшения при повторных вливаниях кетамина в дозе 0,5 мг/кг, вводимых три раза в неделю в течение двух недель, но что у ответивших повторные введения кетамина будут вызывать более выраженное улучшение. надежное и устойчивое антидепрессивное действие, чем однократное вливание.
2. Оценить, изменяется ли воспалительный статус пациентов с депрессией в ответ на кетамин. Провоспалительные медиаторы и кортизол обычно повышены при депрессии, тогда как уровень мелатонина снижен. Эти аномалии обычно восстанавливаются с помощью эффективных методов лечения. Это будет исследовано в свете быстрого антидепрессивного эффекта кетамина.

Конкретная цель № 3: Третья цель этого предложения — продлить антидепрессивный эффект кетамина. На этой третьей последовательной фазе проекта пациенты, чувствительные к кетамину, будут получать кетамин один раз в неделю.

1) Чтобы продемонстрировать, что антидепрессивный эффект кетамина будет сохраняться в течение четырех недель при использовании одной инфузии в неделю. Антидепрессивный ответ на однократное введение кетамина исчезает в течение 7 дней. Предполагается, что повторные инфузии кетамина с интервалом в одну неделю в течение четырех недель сохранят антидепрессивный эффект.

2) Чтобы оценить, как долго будет длиться антидепрессивный эффект повторных инфузий кетамина в последующем. После первых трех фаз этого проекта, которые продлятся около восьми недель (средняя продолжительность стандартного испытания антидепрессантов), за респондентами будут наблюдать, чтобы проследить их клиническую эволюцию. Предполагается, что респондеры проявят более длительное поддержание своей реакции, чем после первого вливания на первом этапе проекта.

1. Фаза I: двойной слепой кроссовер. После того, как пациенты будут признаны подходящими для участия в исследовании, будет взята кровь для генотипирования и различных анализов (BDNF Val/Met, BDNF, утренний мелатонин и кортизол слюны, С-реактивный белок, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α и противовоспалительные факторы IL-4 и IL-10, как ранее было сделано в нашей лаборатории)101-102 Они будут рандомизированы для внутривенного введения либо 0,5 мг/кг кетамина (легкодоступная рацемическая смесь), либо 30 мкг/кг мидазолама в виде инфузии 250 мл (приготовленной в нашем отделении) в течение 40 минут, которую вводит медсестра-исследователь в присутствие врача-исследователя. Их режим приема антидепрессантов не будет меняться на протяжении всего исследования. Врач оценит их клиническое состояние перед инфузией, используя Шкалу оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)103 и Клиническую общую интенсивность-тяжесть (CGI-S)104, а пациенты будут оценивать себя с помощью быстрой инвентаризации симптомов депрессии. Самоотчет (QIDS-SR)105 и анкета самоотчета, оценивающая склонность к суициду. Пациенты будут оцениваться с использованием Краткой психиатрической рейтинговой шкалы — шкалы положительных симптомов106 на исходном уровне (до инфузии), в момент времени 0 (сразу после завершения инфузии), затем через 60 и 120 минут после времени 0. CGI-улучшение (CGI-улучшение) I)104 будет использоваться для получения клинической оценки общего изменения их состояния через два часа перед выпиской пациентов через два часа после инфузии. Пациенты придут на следующий день для оценки с использованием MADRS, CGI и QIDS-SR, и их попросят угадать, какое лекарство они получили. Через четыре дня после инфузии пациенты повторят QIDS-SR дома и придут для оценки на 7-й день. Если пациенты не ответили или если их оценка по шкале MADRS вернулась к 80% до инфузии, им будет назначен кетамин или мидазолам для завершения перекрестного протокола. Если пациенты сохраняют более чем 20-процентное улучшение своего исходного балла MADRS, их попросят приходить еженедельно для оценки и заполнять QIDS-SR два раза в неделю (в дни 10, 14, 18, 21 и так далее), чтобы оценить, как долго сохраняется терапевтический эффект. Пациенты, у которых нет ответа на вторую инфузию или у которых во время еженедельных контрольных посещений был обнаружен рецидив, будут продолжены в фазе II. Пациентам, которые не могут, не имеют права или не желают участвовать в фазе II, будет предоставлен рекомендуемый план лечения, и они будут возвращены своему семейному врачу с планом консультации или дополнительными/альтернативными вариантами лечения на усмотрение врача-исследователя.

   Чтобы получить объективную оценку уровня своей активности и характера цикла сна-бодрствования, пациенты будут носить часы-актиметр в течение нескольких дней во время скрининга и на протяжении всего протокола. Данные будут загружаться еженедельно во время посещений.

2. Фаза II: повторное лечение в течение двух недель. После того, как считается, что пациенты не ответили на вторую инфузию или потеряли улучшение (возврат к показателю MADRS более 80% от их исходного уровня до второй инфузии), им будут назначены повторные инфузии кетамина (0,5 мг/кг). Им будут давать 3 инфузии в неделю в течение двух недель. На 6-м посещении фазы 2 пациенты будут оцениваться с использованием Краткой психиатрической рейтинговой шкалы — шкалы положительных симптомов106 на исходном уровне (до инфузии), в момент времени 0 (сразу после завершения инфузии), затем через 60 и 120 минут после времени 0. Их клиническое состояние будет оцениваться перед каждой инфузией с использованием MADRS, CGI-S, CGI-I, и они будут оценивать себя с помощью QIDS-SR и анкеты самоотчета, оценивая суицидальность. Состояние пациентов будет оцениваться через два-три дня после шестой инфузии. Оценки на протяжении фазы II помогут определить, приводит ли повторное введение к большему и устойчивому улучшению, чем однократное введение. Биологические анализы будут повторены в конце фазы II.
3. Фаза III: повторное лечение в течение четырех недель и естественное наблюдение.

Через два-три дня после шестой инфузии пациенты, не достигшие 50-процентного улучшения своего балла MADRS по сравнению с их исходным баллом до первой из шести инфузий, будут исключены из исследования и предложены для лечения в нашей клинике. Исследовательский отдел, использующий дополнительные фармакологические и/или психотерапевтические подходы. Пациенты, состояние которых улучшилось на 50% и более по шкале MADRS, будут получать кетамин один раз в неделю в течение четырех недель. Они будут оцениваться с использованием тех же шкал, что и упомянутые выше, перед каждой инфузией. Состояние пациентов будет оцениваться через два-три дня после четвертой еженедельной инфузии. Оценки на протяжении фазы III помогут определить, эффективно ли повторное введение кетамина для поддержания положительного действия относительно более интенсивного режима приема кетамина.

Мониторинг пациентов, достигших более 80% или более баллов по шкале MADRS по сравнению с их исходным баллом до последних четырех инфузий, будет прекращен, и им будет предложено лечение в нашем исследовательском отделе с использованием дополнительных фармакологических и/или психотерапевтических подходов. . Пациенты, сохраняющие улучшение более чем на 20%, будут оцениваться еженедельно, чтобы определить, как долго длится терапевтический эффект кетамина. Биологические анализы будут повторены в конце фазы III.