Actie van ketamine bij therapieresistente depressie

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) draagt ​​de depressieve stoornis (MDD) wereldwijd de grootste ziektelast met zich mee onder psychische, neurologische en middelengebruiksstoornissen, gemeten in Disability Adjusted Life Years (DALY's).1 MDD heeft op zijn beurt de hoogste DALY's in landen met een gemiddeld tot hoog inkomen, met ischemische hartziekten op de tweede plaats.2 Hoewel er effectieve behandelingen voor MDD zijn, bereikt een groot deel van de patiënten geen remissie, zelfs niet na verschillende pogingen, en elke significante respons, wanneer deze zich manifesteert, vindt plaats met een vertraging van een paar weken.3,4 Er is altijd urgentie om MDD te behandelen, want hoewel patiënten enkele weken, maanden en soms jaren ziek kunnen zijn, bevinden ze zich vaak in een crisissituatie wanneer ze consulteren. De aard van de crisis kan familiaal, financieel/professioneel zijn, of het consult kan plaatsvinden vanwege intens persoonlijk lijden, mogelijk met zelfmoordgedachten. Bijgevolg vertegenwoordigen snelle therapeutische actie en hoge remissiepercentages de twee belangrijkste onvervulde behoeften voor MDD.

De afgelopen jaren is er veel aandacht besteed aan het glutamaatsysteem als mogelijke oorzaak van de antidepressieve respons. De meest opvallende doorbraak was de snelle antidepressieve respons van intraveneuze ketamine met doses die ongeveer een kwart zijn van de routinematig gebruikte anesthesiedosis bij kinderen en volwassenen.5,6 In tegenstelling tot veel anesthetica onderdrukt ketamine de cardiovasculaire en respiratoire parameters niet.7 De primaire werking van ketamine is het blokkeren van N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren. De antidepressieve respons op ketamine manifesteert zich vaak binnen een paar uur, maar is over het algemeen maximaal na 24 uur.8 Belangrijk is dat een enkele infusie bij de meeste proefpersonen een forse afname van zelfmoordgedachten teweegbrengt.9,10 Het nadeel van deze aanpak is echter dat de voordelen ervan meestal binnen een week verdwijnen.6 Bijgevolg moet er nog veel klinisch werk worden verricht om de antidepressieve respons van ketamine beter te begrijpen en te behouden.

Specifiek doel #1: Het eerste doel van dit voorstel is om de antidepressieve werking van een enkele dosis ketamine te karakteriseren in een echt dubbelblind paradigma. Sterker nog, zelfs de lage doses ketamine (0,2-0,5 mg/kg)8,11 veroorzaken een milde derealisatie en daarom was het gebruik van een gewone zoutoplossing in eerdere studies onvoldoende als controle.

1. Om aan te tonen dat de infusie van een lage dosis van het kortwerkende benzodiazepine midazolam zal dienen als een adequate actieve controle van ketamine. De hypothese is dat, omdat midazolam een ​​duidelijke sedatie veroorzaakt, het zal dienen als een adequate controle.
2. Om te bepalen of de van de hersenen afgeleide neutrofische factor (BDNF) de antidepressieve respons medieert. Bij muizen, een VAL/MET-polymorfisme voor het BDNF-gen, heeft ketamine geen effecten. De invloed van dit polymorfisme zal geëvalueerd worden bij patiënten.

Specifiek doel #2: Het tweede doel van dit voorstel is te proberen het antidepressieve effect van ketamine te versterken en te verlengen door het gedurende twee opeenvolgende weken herhaaldelijk toe te dienen met een snelheid van drie infusies per week.

1. Om te beoordelen of ketamine-responders verder zullen verbeteren na zes infusies gedurende twee weken. Er wordt verondersteld dat ketamine-non-responders na een enkele infusie geen significante verbetering zullen vertonen bij herhaalde infusies van ketamine met een dosis van 0,5 mg/kg driemaal per week gedurende twee weken, maar dat bij responders herhaalde ketamine een meer robuuste en aanhoudende antidepressieve werking dan een enkele infusie.
2. Om te beoordelen of de ontstekingsstatus van de depressieve patiënten wordt veranderd door de reactie op ketamine. Pro-inflammatoire mediatoren en cortisol zijn over het algemeen verhoogd bij depressie, terwijl melatonine verlaagd is. Deze afwijkingen worden meestal hersteld met effectieve behandelingen. Dit wordt onderzocht in het licht van de snelle antidepressieve werking van ketamine.

Specifiek doel #3: Het derde doel van dit voorstel is het verlengen van het antidepressieve effect van ketamine. In deze derde opeenvolgende fase van het project zullen patiënten die op ketamine reageren eenmaal per week ketamine krijgen.

1) Aantonen dat het antidepressieve effect van ketamine gedurende vier weken aanhoudt met een enkele infusie per week. De antidepressieve respons op een enkele infusie van ketamine verdwijnt binnen 7 dagen. Er wordt verondersteld dat herhaalde infusies van ketamine, met een interval van een week gedurende vier weken, het antidepressieve effect zullen behouden.

2) Om te beoordelen hoe lang het antidepressieve effect van herhaalde ketamine-infusies aanhoudt bij de follow-up. Na de eerste drie fasen van dit project, dat ongeveer acht weken zal duren, de gemiddelde duur van een standaardstudie met antidepressiva, zullen de responders worden gevolgd om hun klinische evolutie te volgen. Er wordt verondersteld dat de responders hun respons langer behouden dan na de eerste infusie in fase één van het project.

1. Fase I: de dubbelblinde crossover. Nadat patiënten geschikt zijn bevonden voor deelname aan het onderzoek, zal er bloed worden afgenomen voor genotypering en verschillende assays (BDNF Val/Met, BDNF, ochtendmelatonine en speekselcortisol, C-reactief proteïne, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α en ontstekingsremmende factoren IL-4 en IL-10, zoals eerder gedaan in ons laboratorium).101-102 Ze worden gerandomiseerd om intraveneus ofwel 0,5 mg/kg ketamine (het direct verkrijgbare racemische mengsel) of 30 µg/kg midazolam als een infuus van 250 ml (bereid in onze afdeling) gedurende 40 minuten te krijgen, toegediend door een onderzoeksverpleegkundige in de aanwezigheid van een studiearts. Hun antidepressivum-regime zal tijdens het onderzoek niet worden gewijzigd. Voorafgaand aan de infusie beoordeelt een arts hun klinische status met behulp van de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 en de Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104 en de patiënten beoordelen zichzelf met behulp van de Quick Inventory Depressive Symptomen- Zelfrapportage (QIDS-SR)105 en een zelfrapportagevragenlijst die suïcidaliteit beoordeelt. De patiënten worden beoordeeld aan de hand van de Brief Psychiatric Rating Scale-positieve symptoomschaal106 bij baseline (vóór de infusie), tijd 0 (onmiddellijk nadat de infusie voltooid is), daarna 60 en 120 minuten na tijd 0. De CGI-Improvement (CGI- I)104 zal worden gebruikt om een ​​klinische evaluatie te verkrijgen van de algehele verandering van hun toestand twee uur voordat de patiënten twee uur na de infusie worden ontslagen. De patiënten komen de volgende dag langs voor een evaluatie met behulp van de MADRS, CGI's en de QIDS-SR en wordt gevraagd te raden welk medicijn ze hebben gekregen. Vier dagen na de infusie herhalen de patiënten de QIDS-SR thuis en komen ze op dag 7 langs voor een evaluatie. Als de patiënten niet reageerden, of als ze voor de infusie terug waren op 80% van hun MADRS-score, zullen ze ketamine of midazolam krijgen om het crossover-protocol te voltooien. Als de patiënten meer dan 20% verbetering van hun baseline MADRS-score behouden, wordt hen gevraagd om wekelijks te komen voor een beoordeling en wordt hen gevraagd om twee keer per week een QIDS-SR in te vullen (op dag 10, 14, 18, 21, enz.) om te beoordelen hoe lang het therapeutisch effect aanhoudt. Patiënten die niet reageren op hun tweede infusie of patiënten die tijdens de wekelijkse controlebezoeken een terugval blijken te hebben, gaan door naar fase II. Patiënten die niet in staat, niet in aanmerking komen of niet bereid zijn om fase II in te gaan, krijgen een aanbevolen behandelplan en worden teruggestuurd naar hun huisarts met een consultatieplan of aanvullende/alternatieve behandelingsopties naar goeddunken van de onderzoeksarts.

   Om een ​​objectieve meting te krijgen van hun activiteitenniveau en van het patroon van hun slaap-waakcyclus, zullen patiënten tijdens de screening en gedurende het hele protocol gedurende meerdere dagen een actimeter-horloge dragen. Tijdens de bezoeken worden de gegevens wekelijks gedownload.

2. Fase II: de herhaalde behandeling gedurende twee weken. Zodra patiënten geacht worden niet te hebben gereageerd op de tweede infusie of hun verbetering hebben verloren (terugvallend naar een MADRS-score van meer dan 80% van hun basisscore voorafgaand aan de tweede infusie), zullen ze herhaalde ketamine-infusies (0,5 mg/kg) krijgen. Ze krijgen gedurende twee weken 3 infusies per week. Bij bezoek 6 van fase 2 worden de patiënten beoordeeld aan de hand van de Brief Psychiatric Rating Scale-positieve symptoomschaal106 bij aanvang (vóór de infusie), tijdstip 0 (onmiddellijk nadat de infusie is voltooid), vervolgens 60 en 120 minuten na tijdstip 0. de klinische status zal voorafgaand aan elke infusie worden beoordeeld met behulp van de MADRS, de CGI-S, de CGI-I, en ze zullen zichzelf beoordelen met behulp van de QIDS-SR en een zelfrapportagevragenlijst die suïcidaliteit beoordeelt. Patiënten worden twee tot drie dagen na de zesde infusie beoordeeld. De beoordelingen gedurende fase II zullen helpen bepalen of herhaalde toediening een grotere en duurzame verbetering oplevert dan een enkele infusie. Aan het einde van fase II zullen biologische tests worden herhaald.
3. Fase III: de herhaalde behandeling gedurende vier weken en de naturalistische follow-up.

Twee tot drie dagen na de zesde infusie zullen patiënten die geen 50% verbetering van hun MADRS-score bereiken, in vergelijking met hun basislijnscore voorafgaand aan de eerste van de zes infusies, uit de studie gehaald worden en aangeboden worden om behandeld te worden in onze Onderzoekseenheid die aanvullende farmacologische en/of psychotherapeutische benaderingen gebruikt. Patiënten die met 50% of meer op de MADRS-schaal verbeteren, krijgen gedurende vier weken eenmaal per week ketamine. Ze zullen voorafgaand aan elke infusie worden beoordeeld aan de hand van dezelfde schalen als hierboven vermeld. Patiënten zullen twee tot drie dagen na de vierde wekelijkse infusie worden beoordeeld. De beoordelingen tijdens fase III zullen helpen bepalen of herhaalde toediening van ketamine effectief is om de heilzame werking van een relatief intensievere behandeling met ketamine te behouden.

Monitoring van de patiënten die meer dan 80% of meer van hun MADRS-score bereiken, in vergelijking met hun baselinescore voorafgaand aan de laatste vier infusies, wordt stopgezet en zal worden aangeboden om te worden behandeld in onze onderzoekseenheid met behulp van aanvullende farmacologische en/of psychotherapeutische benaderingen . Patiënten die meer dan 20% verbetering behouden, zullen wekelijks worden beoordeeld om te bepalen hoe lang de therapeutische effecten van ketamine aanhouden. Aan het einde van fase III zullen biologische tests worden herhaald.