치료 저항성 우울증에서 케타민의 작용

세계보건기구(WHO)1에 따르면 주요 우울 장애(MDD)는 장애 조정 수명(DALY)으로 측정되는 정신, 신경 및 물질 사용 장애 중에서 전 세계적으로 가장 큰 질병 부담을 안고 있습니다.1 결과적으로 MDD는 중간 및 고소득 국가에서 가장 높은 DALY를 가지며 허혈성 심장 질환이 두 번째입니다.2 MDD에 대한 효과적인 치료법이 있지만, 많은 환자들이 여러 번의 시도 후에도 관해에 도달하지 못하며, 유의미한 반응이 나타날 때 몇 주 지연됩니다.3,4 환자가 몇 주, 몇 달, 때로는 몇 년 동안 아플 수 있지만 상담을 할 때 종종 위기 상황에 처하기 때문에 MDD를 치료하는 것이 항상 시급합니다. 위기의 성격은 가족적, 재정적/직업적일 수 있으며, 자살 생각을 수반할 가능성이 있는 극심한 개인적 고통 때문에 상담이 이루어질 수 있습니다. 결과적으로 빠른 치료 작용과 높은 완화율은 MDD에 대한 두 가지 주요 미충족 요구를 나타냅니다.

지난 몇 년 동안 항우울제 반응의 가능한 기여자로서 글루타메이트 시스템에 상당한 관심이 집중되었습니다. 가장 눈에 띄는 돌파구는 어린이와 성인에게 일상적으로 사용되는 마취 용량의 약 4분의 1 용량을 사용하여 케타민 정맥주사의 빠른 항우울제 반응입니다.5,6 많은 마취제와 달리 케타민은 심혈관 및 호흡 매개변수를 억제하지 않습니다. 케타민의 주요 작용은 N-Methyl-D-Aspartate(NMDA) 수용체를 차단하는 것입니다. 케타민에 대한 항우울제 반응은 종종 몇 시간 내에 나타나지만 일반적으로 24시간 후에 최대가 됩니다.8 중요한 것은 단일 주입으로 대부분의 피험자에서 자살 생각이 크게 감소한다는 것입니다.9,10 그러나 이 접근법의 단점은 그 이점이 일반적으로 일주일 이내에 사라진다는 것입니다.6 결과적으로 케타민의 항우울제 반응을 더 잘 이해하고 유지하기 위해 많은 임상 작업이 수행되어야 합니다.

특정 목표 #1: 이 제안의 첫 번째 목표는 진정한 이중 맹검 패러다임에서 단일 용량의 케타민의 항우울제 작용을 특성화하는 것입니다. 실제로 저용량의 케타민(0.2-0.5 mg/kg)8,11도 약간의 현실감 상실을 일으키므로 이전 연구에서 단순한 식염수를 사용하는 것은 대조군으로 부적절했습니다.

1. 속효성 벤조디아제핀 미다졸람의 저용량 주입이 케타민에 대한 적절한 활성 대조군 역할을 한다는 것을 보여주기 위해. Midazolam은 현저한 진정 작용을 나타내므로 적절한 조절 역할을 할 것이라는 가설이 있습니다.
2. BDNF(brain-derived neutrophic factor)가 항우울제 반응을 중재하는지 확인합니다. 마우스에서 BDNF 유전자에 대한 VAL/MET 다형성인 케타민은 효과가 없습니다. 이 다형성의 영향은 환자에서 평가될 것입니다.

특정 목표 #2: 이 제안의 두 번째 목표는 케타민을 연속 2주 동안 주당 3회 주입 속도로 반복적으로 제공함으로써 항우울제 효과를 강화하고 연장하는 것입니다.

1. 케타민 반응자가 2주 동안 6회 주입 후 추가로 개선되는지 여부를 평가합니다. 단일 주입 후 케타민 무반응자는 2주 동안 일주일에 세 번 0.5mg/kg의 용량으로 케타민을 반복 주입해도 유의미한 개선을 보이지 않을 것이지만, 반응자에서 반복된 케타민은 더 많은 단일 주입보다 강력하고 지속적인 항우울제 작용.
2. 우울증 환자의 염증 상태가 케타민에 대한 반응에 의해 변경되는지 여부를 평가합니다. 전 염증 매개체와 코티솔은 일반적으로 멜라토닌이 감소하는 동안 우울증에서 증가합니다. 이러한 이상은 일반적으로 효과적인 치료로 복원됩니다. 이것은 케타민의 빠른 항우울제 효과에 비추어 조사될 것입니다.

특정 목표 #3: 이 제안의 세 번째 목표는 케타민의 항우울제 효과를 연장하는 것입니다. 이 프로젝트의 세 번째 연속 단계에서 케타민 반응 환자는 매주 한 번 케타민을 투여받게 됩니다.

1)케타민의 항우울제 효과가 주당 단일 주입을 사용하여 4주 동안 지속된다는 것을 입증하기 위해. 케타민 단일 주입에 대한 항우울제 반응은 7일 이내에 사라집니다. 케타민을 1주 간격으로 4주 동안 반복 주입하면 항우울제 효과가 유지된다는 가설이 있습니다.

2) 반복된 케타민 주입의 항우울제 효과가 후속 조치에서 얼마나 오래 지속되는지 평가합니다. 표준 항우울제 약물 시험의 평균 기간인 약 8주 동안 지속되는 이 프로젝트의 처음 세 단계 후에 응답자는 임상 진화를 따르기 위해 모니터링됩니다. 응답자들은 프로젝트의 1단계에서 첫 번째 주입 후보다 더 긴 응답 유지를 보일 것이라는 가설을 세웠습니다.

1. 1단계: 더블 블라인드 크로스오버. 환자가 연구에 참여할 자격이 있다고 판단되면 유전형 분석 및 다양한 분석(BDNF Val/Met, BDNF, 아침 멜라토닌 및 타액 코르티솔, C-반응성 단백질, IL-1β, IL-2, IL 101-102 그들은 0.5mg/kg의 케타민(쉽게 구할 수 있는 라세미 혼합물) 또는 30μg/kg의 미다졸람을 40분 동안 250ml 주입(당사에서 준비)으로 무작위 배정되어 연구 간호사가 제공합니다. 연구 의사의 존재. 그들의 항우울제 처방은 연구 내내 변경되지 않을 것입니다. 임상의는 MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)103 및 CGI-S(Clinical Global Intensity-Severity)104를 사용하여 주입 전에 임상 상태를 평가하고 환자는 빠른 재고 우울 증상- 자가 보고(QIDS-SR)105 및 자가 보고 설문지 평가 자살 가능성. 환자는 기준선(주입 전), 시간 0(주입 완료 직후), 시간 0 후 60분 및 120분에 간단한 정신과 평가 척도-양성 증상 척도106을 사용하여 평가됩니다. CGI-개선(CGI-개선) I)104는 주입 2시간 후 환자를 퇴원시키기 전 2시간 후 상태의 전반적인 변화에 대한 임상 평가를 얻는 데 사용됩니다. 환자는 MADRS, CGI 및 QIDS-SR을 사용한 평가를 위해 다음날 와서 어떤 약물을 받았는지 추측하도록 요청받을 것입니다. 주입 4일 후 환자는 집에서 QIDS-SR을 반복하고 7일째 평가를 위해 내원합니다. 환자가 반응하지 않거나 주입 전 MADRS 점수의 80%로 돌아온 경우 교차 프로토콜을 완료하기 위해 케타민 또는 미다졸람을 받게 됩니다. 환자가 기준선 MADRS 점수의 20% 이상 개선을 유지하는 경우 평가를 위해 매주 방문하도록 요청받게 되며 일주일에 두 번 QIDS-SR을 완료하도록 요청받게 됩니다(10일, 14, 18, 21 등) 치료 효과가 얼마나 오래 지속되는지 평가하기 위해. 두 번째 주입에 대한 반응이 없거나 주간 후속 방문 중에 재발된 것으로 밝혀진 환자는 계속해서 2상으로 진행됩니다. 2상에 진입할 수 없거나 부적격하거나 의사가 없는 환자에게는 권장 치료 계획이 제공되고 연구 의사의 재량에 따라 상담 계획 또는 추가/대체 치료 옵션과 함께 가족 주치의에게 반환됩니다.

   활동 수준과 수면-각성 주기 패턴의 객관적인 측정을 얻기 위해 환자는 스크리닝 및 프로토콜 전체에서 며칠 동안 활동계 시계를 착용합니다. 데이터는 방문하는 동안 매주 다운로드됩니다.

2. 2상: 2주에 걸쳐 반복 치료. 환자가 두 번째 주입에 반응하지 않거나 개선을 잃은 것으로 간주되면(두 번째 주입 전에 기준 점수의 80%를 초과하는 MADRS 점수로 재발), 반복적으로 케타민 주입(0.5mg/kg)을 받게 됩니다. 그들은 2주 동안 일주일에 3번의 주입을 받게 될 것입니다. 2상 6차 방문에서 환자는 기준선(주입 전), 시간 0(주입 완료 직후), 시간 0 후 60분 및 120분에 간략한 정신과 평가 척도-양성 증상 척도106을 사용하여 평가됩니다. MADRS, CGI-S, CGI-I를 사용하여 각 주입 전에 임상 상태를 평가하고 QIDS-SR 및 자가 보고 설문지 평가 자살 가능성을 사용하여 스스로 평가합니다. 환자는 여섯 번째 주입 후 2~3일 후에 평가됩니다. 2상 전체의 등급은 반복 투여가 단일 주입보다 더 크고 지속적인 개선을 가져오는지 여부를 결정하는 데 도움이 됩니다. 생물학적 분석은 2단계가 끝날 때 반복됩니다.
3. 3상: 4주에 걸친 반복 치료 및 자연주의적 추적.

6회 주입 후 2~3일에 MADRS 점수가 50% 개선되지 않은 환자는 6회 주입 중 첫 번째 주입 전의 기준 점수와 비교하여 연구에서 제외되고 당사에서 치료를 받도록 제안됩니다. 추가적인 약리학적 및/또는 심리치료적 접근법을 사용하는 연구 단위. MADRS 척도에서 50% 이상 개선된 환자는 4주 동안 일주일에 한 번 케타민을 투여받게 됩니다. 그들은 각각의 주입 전에 위에서 언급한 것과 동일한 척도를 사용하여 평가될 것입니다. 환자는 네 번째 매주 주입 후 2~3일에 평가됩니다. 3상 전체의 등급은 케타민의 반복 투여가 상대적으로 더 강력한 케타민 요법의 유익한 작용을 유지하는 데 효과적인지 여부를 결정하는 데 도움이 될 것입니다.

마지막 4회 주입 이전의 기준 점수와 비교할 때 MADRS 점수의 80% 이상에 도달하는 환자에 대한 모니터링이 중단되고 추가적인 약리학적 및/또는 심리치료적 접근을 사용하여 연구 부서에서 치료받도록 제안됩니다. . 20% 이상의 개선을 유지하는 환자는 케타민의 치료 효과가 얼마나 오래 지속되는지 결정하기 위해 매주 평가됩니다. 생물학적 분석은 3상 종료 시 반복됩니다.