Wirkung von Ketamin bei behandlungsresistenter Depression

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) trägt die schwere depressive Störung (MDD) weltweit die größte Krankheitslast unter den psychischen, neurologischen und Substanzgebrauchsstörungen, gemessen in behindertengerechten Lebensjahren (DALYs).1 MDD wiederum hat die höchsten DALYs in Ländern mit mittlerem bis hohem Einkommen, gefolgt von ischämischen Herzerkrankungen.2 Obwohl es wirksame Behandlungen für MDD gibt, erreicht ein großer Teil der Patienten auch nach mehreren Versuchen keine Remission, und jede signifikante Reaktion, wenn sie sich manifestiert, tritt mit einer Verzögerung von einigen Wochen auf.3,4 Es besteht immer Dringlichkeit, MDD zu behandeln, denn obwohl Patienten möglicherweise mehrere Wochen, Monate und manchmal Jahre krank sind, befinden sie sich oft in einer Krisensituation, wenn sie konsultiert werden. Die Art der Krise kann familiärer, finanzieller/beruflicher Natur sein, oder die Beratung kann aufgrund intensiven persönlichen Leidens stattfinden, möglicherweise verbunden mit Suizidgedanken. Folglich stellen eine schnelle therapeutische Wirkung und hohe Remissionsraten die beiden wichtigsten unerfüllten Bedürfnisse für MDD dar.

In den letzten Jahren wurde dem Glutamatsystem als möglicher Beitragender zur antidepressiven Reaktion beträchtliche Aufmerksamkeit gewidmet. Der auffälligste Durchbruch war die schnelle antidepressive Wirkung von intravenös verabreichtem Ketamin in Dosen, die etwa einem Viertel der routinemäßig verwendeten anästhetischen Dosis bei Kindern und Erwachsenen entsprechen.5,6 Im Gegensatz zu vielen Anästhetika senkt Ketamin nicht die kardiovaskulären und respiratorischen Parameter.7 Die Hauptwirkung von Ketamin besteht darin, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren zu blockieren. Die antidepressive Reaktion auf Ketamin manifestiert sich oft innerhalb weniger Stunden, ist aber im Allgemeinen nach 24 Stunden maximal.8 Wichtig ist, dass eine einzige Infusion bei den meisten Probanden eine deutliche Abnahme der Suizidgedanken bewirkt.9,10 Der Nachteil dieses Ansatzes ist jedoch, dass seine Vorteile im Allgemeinen innerhalb einer Woche verschwinden.6 Folglich muss noch viel klinische Arbeit durchgeführt werden, um die antidepressive Wirkung von Ketamin besser zu verstehen und aufrechtzuerhalten.

Spezifisches Ziel Nr. 1: Das erste Ziel dieses Vorschlags ist die Charakterisierung der antidepressiven Wirkung einer Einzeldosis Ketamin in einem wirklich doppelblinden Paradigma. Tatsächlich führen selbst die niedrigen Dosen von Ketamin (0,2–0,5 mg/kg)8,11 zu einer leichten Derealisierung, und daher war die Verwendung einer reinen Kochsalzlösung in früheren Studien als Kontrolle unzureichend.

1. Um zu zeigen, dass die Infusion einer niedrigen Dosis des kurz wirksamen Benzodiazepins Midazolam als adäquate aktive Kontrolle für Ketamin dient. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Midazolam, da es eine deutliche Sedierung bewirkt, als angemessene Kontrolle dienen wird.
2. Um zu bestimmen, ob der aus dem Gehirn stammende neutrophische Faktor (BDNF) die antidepressive Reaktion vermittelt. Bei Mäusen, einem VAL/MET-Polymorphismus für das BDNF-Gen, ist Ketamin wirkungslos. Der Einfluss dieses Polymorphismus wird bei Patienten evaluiert.

Spezifisches Ziel Nr. 2: Das zweite Ziel dieses Vorschlags ist der Versuch, die antidepressive Wirkung von Ketamin zu verstärken und zu verlängern, indem es wiederholt mit einer Rate von drei Infusionen pro Woche für zwei aufeinanderfolgende Wochen verabreicht wird.

1. Um zu beurteilen, ob sich Ketamin-Responder nach sechs Infusionen über zwei Wochen weiter verbessern werden. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Ketamin-Non-Responder nach einer einzelnen Infusion keine signifikante Verbesserung bei wiederholten Infusionen von Ketamin in einer Dosis von 0,5 mg/kg zeigen, die dreimal pro Woche über zwei Wochen verabreicht werden, aber dass bei Respondern wiederholtes Ketamin mehr bewirkt robuste und anhaltende antidepressive Wirkung als eine einzelne Infusion.
2. Um zu beurteilen, ob der Entzündungsstatus der depressiven Patienten durch die Reaktion auf Ketamin verändert wird. Entzündungsfördernde Mediatoren und Cortisol sind bei Depressionen im Allgemeinen erhöht, während Melatonin verringert ist. Diese Anomalien werden in der Regel mit wirksamen Behandlungen wiederhergestellt. Dies wird im Hinblick auf die schnelle antidepressive Wirkung von Ketamin untersucht.

Spezifisches Ziel Nr. 3: Das dritte Ziel dieses Vorschlags ist die Verlängerung der antidepressiven Wirkung von Ketamin. In dieser dritten aufeinander folgenden Phase des Projekts erhalten auf Ketamin ansprechende Patienten einmal wöchentlich Ketamin.

1)Um zu zeigen, dass die antidepressive Wirkung von Ketamin bei einer einzigen Infusion pro Woche über vier Wochen anhält. Die antidepressive Reaktion auf eine einzelne Infusion von Ketamin verschwindet innerhalb von 7 Tagen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass wiederholte Infusionen von Ketamin im Abstand von einer Woche über vier Wochen die antidepressive Wirkung aufrechterhalten.

2) Um zu beurteilen, wie lange die antidepressive Wirkung wiederholter Ketamin-Infusionen in der Nachsorge anhält. Nach den ersten drei Phasen dieses Projekts, die etwa acht Wochen dauern werden, die durchschnittliche Dauer einer Standardstudie mit Antidepressiva, werden die Responder überwacht, um ihre klinische Entwicklung zu verfolgen. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Responder ihre Reaktion länger aufrechterhalten werden als nach der ersten Infusion in Phase eins des Projekts.

1. Phase I: die doppelblinde Frequenzweiche. Nachdem die Patienten für die Teilnahme an der Studie als geeignet erachtet wurden, wird Blut für die Genotypisierung und verschiedene Assays (BDNF Val/Met, BDNF, morgendliches Melatonin und Speichelcortisol, C-reaktives Protein, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α und die entzündungshemmenden Faktoren IL-4 und IL-10, wie zuvor in unserem Labor durchgeführt).101-102 Sie werden randomisiert und erhalten intravenös entweder 0,5 mg/kg Ketamin (das leicht verfügbare racemische Gemisch) oder 30 µg/kg Midazolam als 250-ml-Infusion (in unserer Abteilung zubereitet) über 40 Minuten, verabreicht von einer Forschungskrankenschwester im Anwesenheit eines Studienarztes. Ihr Antidepressivum wird während der gesamten Studie nicht verändert. Ein Arzt wird ihren klinischen Zustand vor der Infusion anhand der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 und der Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104 bewerten und die Patienten werden sich selbst anhand der Quick Inventory Depressive Symptoms- Selbstbericht (QIDS-SR)105 und ein Selbstbericht-Fragebogen zur Bewertung der Suizidalität. Die Patienten werden anhand der Brief Psychiatric Rating Scale – positive Symptom-Skala106 zu Studienbeginn (vor der Infusion), Zeitpunkt 0 (unmittelbar nach Abschluss der Infusion), dann 60 und 120 Minuten nach Zeitpunkt 0 bewertet. Die CGI-Verbesserung (CGI- I)104 wird verwendet, um eine klinische Bewertung der Gesamtveränderung ihres Zustands nach zwei Stunden zu erhalten, bevor die Patienten zwei Stunden nach der Infusion entlassen werden. Die Patienten kommen am nächsten Tag zu einer Bewertung mit MADRS, CGIs und QIDS-SR und werden gebeten, zu erraten, welches Medikament sie erhalten haben. Vier Tage nach der Infusion wiederholen die Patienten den QIDS-SR zu Hause und kommen am 7. Tag zur Auswertung. Wenn die Patienten nicht angesprochen haben oder vor der Infusion auf 80 % ihres MADRS-Scores zurückgekehrt sind, erhalten sie entweder Ketamin oder Midazolam, um das Crossover-Protokoll abzuschließen. Wenn die Patienten eine Verbesserung ihres Ausgangs-MADRS-Scores um mehr als 20 % aufrechterhalten, werden sie gebeten, wöchentlich zu einer Beurteilung zu kommen, und sie werden gebeten, zweimal pro Woche einen QIDS-SR auszufüllen (an den Tagen 10, 14, 18, 21 usw.), um beurteilen zu können, wie lange die therapeutische Wirkung anhält. Patienten, die auf ihre zweite Infusion nicht ansprechen oder bei denen bei den wöchentlichen Nachsorgeuntersuchungen ein Rückfall festgestellt wurde, werden in Phase II fortgesetzt. Patienten, die nicht in die Phase II eintreten können, nicht in Frage kommen oder nicht bereit sind, erhalten einen empfohlenen Behandlungsplan und werden mit einem Beratungsplan oder zusätzlichen/alternativen Behandlungsoptionen nach Ermessen des Studienarztes an ihren Hausarzt zurückgeschickt.

   Um ein objektives Maß für ihr Aktivitätsniveau und das Muster ihres Schlaf-Wach-Zyklus zu erhalten, tragen die Patienten während des Screenings und während des gesamten Protokolls mehrere Tage lang eine Actimeter-Uhr. Die Daten werden während der Besuche wöchentlich heruntergeladen.

2. Phase II: die wiederholte Behandlung über zwei Wochen. Sobald davon ausgegangen wird, dass die Patienten auf die zweite Infusion nicht angesprochen haben oder ihre Besserung verloren ist (Rückfall auf einen MADRS-Wert von über 80 % ihres Ausgangswerts vor der zweiten Infusion), erhalten sie wiederholte Ketamin-Infusionen (0,5 mg/kg). Sie erhalten zwei Wochen lang 3 Infusionen pro Woche. Bei Visite 6 von Phase 2 werden die Patienten anhand der Brief Psychiatric Rating Scale-Positive Symptom Scale106 zu Studienbeginn (vor der Infusion), Zeitpunkt 0 (unmittelbar nach Abschluss der Infusion), dann 60 und 120 Minuten nach Zeitpunkt 0 bewertet Der klinische Status wird vor jeder Infusion anhand von MADRS, CGI-S, CGI-I beurteilt und sie bewerten sich selbst anhand von QIDS-SR und einem Fragebogen zur Selbstauskunft zur Suizidalität. Die Patienten werden zwei bis drei Tage nach der sechsten Infusion untersucht. Die Bewertungen während der Phase II helfen festzustellen, ob eine wiederholte Verabreichung eine größere und anhaltende Verbesserung bewirkt als eine einzelne Infusion. Biologische Tests werden am Ende von Phase II wiederholt.
3. Phase III: die wiederholte Behandlung über vier Wochen und die naturnahe Nachsorge.

Zwei bis drei Tage nach der sechsten Infusion werden Patienten, die keine 50 %ige Verbesserung ihres MADRS-Scores im Vergleich zu ihrem Ausgangswert vor der ersten der sechs Infusionen erreichen, aus der Studie genommen und einer Behandlung in unserem unterzogen Forschungsstelle mit weiteren pharmakologischen und/oder psychotherapeutischen Ansätzen. Patienten, die sich auf der MADRS-Skala um 50 % oder mehr verbessern, erhalten vier Wochen lang einmal pro Woche Ketamin. Sie werden vor jeder Infusion anhand derselben Skalen wie oben beschrieben bewertet. Die Patienten werden zwei bis drei Tage nach der vierten wöchentlichen Infusion untersucht. Die Einstufungen während der Phase III werden dabei helfen festzustellen, ob die wiederholte Gabe von Ketamin wirksam ist, um die vorteilhafte Wirkung einer relativ intensiveren Ketaminkur aufrechtzuerhalten.

Die Überwachung der Patienten, die mehr als 80 % oder mehr ihres MADRS-Scores im Vergleich zu ihrem Ausgangswert vor den letzten vier Infusionen erreichen, wird eingestellt und es wird ihnen angeboten, in unserer Forschungseinheit mit zusätzlichen pharmakologischen und/oder psychotherapeutischen Ansätzen behandelt zu werden . Patienten, die eine Verbesserung von mehr als 20 % aufrechterhalten, werden wöchentlich untersucht, um festzustellen, wie lange die therapeutische Wirkung von Ketamin anhält. Biologische Tests werden am Ende von Phase III wiederholt.