Virkning af ketamin i behandlingsresistent depression

Major depressiv lidelse (MDD) bærer på verdensplan den største byrde af sygdomme blandt psykiske, neurologiske og stofmisbrugsforstyrrelser målt i Disability Adjusted Life Years (DALYs), ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO).1 Til gengæld har MDD de højeste DALY'er i mellem- til højindkomstlande, hvor iskæmiske hjertesygdomme er nummer to.2 Selvom der findes effektive behandlinger for MDD, opnår en stor del af patienterne ikke remission selv efter adskillige forsøg, og enhver signifikant respons, når den viser sig, finder sted med et par ugers forsinkelse.3,4 Det haster altid med at behandle MDD, fordi selvom patienter kan have været syge i flere uger, måneder og nogle gange år, er de ofte i en krisesituation, når de konsulterer. Krisens karakter kan være familiær, økonomisk/professionel, eller konsultationen kan finde sted på grund af intens personlig lidelse, der muligvis involverer selvmordstanker. Som følge heraf repræsenterer hurtig terapeutisk virkning og høje remissionsrater de to store udækkede behov for MDD.

I de sidste par år er der blevet dedikeret betydelig opmærksomhed til glutamatsystemet som en mulig bidragyder til det antidepressive respons. Det mest slående gennembrud har været det hurtige antidepressive respons af intravenøs ketamin ved brug af doser, der er omkring en fjerdedel af den rutinemæssigt anvendte anæstesi-dosis hos børn og voksne.5,6 I modsætning til mange anæstesimidler undertrykker ketamin ikke kardiovaskulære og respiratoriske parametre.7 Ketamins primære virkning er at blokere N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) receptorer. Det antidepressive respons på ketamin viser sig ofte inden for få timer, men er generelt maksimalt efter 24 timer.8 Det er vigtigt, at en enkelt infusion hos de fleste forsøgspersoner giver et kraftigt fald i selvmordstanker.9,10 Ulempen ved denne tilgang er imidlertid, at dens fordele generelt forsvinder inden for en uge.6 Derfor er der stadig meget klinisk arbejde, der skal udføres for bedre at forstå og vedligeholde ketamins antidepressive respons.

Specifikt mål #1: Det første formål med dette forslag er at karakterisere den antidepressive virkning af en enkelt dosis ketamin i et virkelig dobbeltblindt paradigme. Faktisk giver selv de lave doser af ketamin (0,2-0,5 mg/kg)8,11 mild derealisering, og derfor har brugen af ​​en ren saltvandsopløsning i tidligere undersøgelser været utilstrækkelig som kontrol.

1. At vise, at infusion af en lav dosis af det korttidsvirkende benzodiazepin midazolam vil tjene som en tilstrækkelig aktiv kontrol for ketamin. Det er en hypotese, at fordi midazolam producerer markant sedation, vil det tjene som en passende kontrol.
2. For at bestemme, om den hjerneafledte neutrofiske faktor (BDNF) medierer det antidepressive respons. Hos mus, en VAL/MET-polymorfi for BDNF-genet, er ketamin blottet for virkninger. Påvirkningen af ​​denne polymorfi vil blive evalueret hos patienter.

Specifikt mål #2: Det andet mål med dette forslag er at forsøge at forbedre og forlænge den antidepressive virkning af ketamin ved at give det gentagne gange med en hastighed på tre infusioner om ugen i to på hinanden følgende uger.

1. For at vurdere om ketamin-respondere vil forbedre sig yderligere efter seks infusioner over to uger. Det er en hypotese, at ketamin-non-responders efter en enkelt infusion ikke vil vise en signifikant forbedring ved gentagne infusioner af ketamin i en dosis på 0,5 mg/kg givet tre gange om ugen i to uger, men at gentagne ketamin-responder hos respondere vil producere en mere robust og vedvarende antidepressiv virkning end en enkelt infusion.
2. At vurdere om de deprimerede patienters inflammatoriske status ændres af responsen på ketamin. Pro-inflammatoriske mediatorer og kortisol er generelt forhøjet ved depression, mens melatonin er nedsat. Disse anomalier genoprettes typisk med effektive behandlinger. Dette vil blive undersøgt i lyset af ketamins hurtige antidepressive effekt.

Specifikt mål #3: Det tredje mål med dette forslag er at forlænge den antidepressive virkning af ketamin. I denne tredje fase i træk af projektet vil ketamin-responsive patienter modtage ketamin en gang om ugen.

1) At demonstrere, at den antidepressive virkning af ketamin vil opretholdes over fire uger med en enkelt infusion om ugen. Det antidepressive respons på en enkelt infusion af ketamin forsvinder inden for 7 dage. Det er en hypotese, at gentagne infusioner af ketamin, med et interval på en uge i fire uger, vil opretholde den antidepressive effekt.

2) At vurdere, hvor længe den antidepressive effekt af gentagne ketamininfusioner vil vare ved opfølgning. Efter de første tre faser af dette projekt, der vil vare omkring otte uger, den gennemsnitlige varighed af et standard antidepressiv medicinforsøg, vil respondenterne blive overvåget for at følge deres kliniske udvikling. Det er en hypotese, at respondenterne vil vise en længere vedligeholdelse af deres respons end efter den første infusion i fase et af projektet.

1. Fase I: den dobbeltblindede crossover. Efter at patienter er blevet anset for at være kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, vil der blive udtaget blod til genotypebestemmelse og forskellige analyser (BDNF Val/Met, BDNF, morgenmelatonin og spytkortisol, C-reaktivt protein, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-y, TNF-α og antiinflammatoriske faktorer IL-4 og IL-10, som tidligere gjort i vores laboratorium).101-102 De vil blive randomiseret til at modtage intravenøst ​​enten 0,5 mg/kg ketamin (den let tilgængelige racemiske blanding) eller 30 µg/kg midazolam som en 250 ml infusion (tilberedt i vores afdeling) over 40 minutter givet af en forskningssygeplejerske i tilstedeværelse af en undersøgelseslæge. Deres antidepressive lægemiddelregime vil ikke blive ændret gennem hele undersøgelsen. En kliniker vil evaluere deres kliniske status før infusionen ved hjælp af Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 og Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104, og patienterne vil vurdere sig selv ved hjælp af Quick Inventory Depressive Symptoms- Selvrapportering (QIDS-SR)105 og et selvrapporteret spørgeskema vurderer suicidalitet. Patienterne vil blive vurderet ved hjælp af Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 ved baseline (før infusionen), tid 0 (umiddelbart efter infusion er afsluttet), derefter 60 og 120 minutter efter tidspunkt 0. CGI-forbedringen (CGI- I)104 vil blive brugt til at opnå en klinisk evaluering af den samlede ændring af deres tilstand efter to timer før udskrivning af patienterne to timer efter infusionen. Patienterne kommer næste dag til en evaluering ved hjælp af MADRS, CGI'er og QIDS-SR og vil blive bedt om at gætte, hvilket lægemiddel de modtog. Fire dage efter infusionen vil patienterne gentage QIDS-SR derhjemme, og de vil komme til evaluering på dag 7. Hvis patienterne ikke reagerede, eller hvis de vendte tilbage til 80 % af deres MADRS-score før infusionen, vil de modtage enten ketamin eller midazolam for at fuldføre crossover-protokollen. Hvis patienterne opretholder mere end 20 % forbedring af deres baseline MADRS-score, vil de blive bedt om at komme på ugebasis til en vurdering og vil blive bedt om at gennemføre en QIDS-SR to gange om ugen (på dag 10, 14, 18, 21 og så videre) for at vurdere, hvor længe den terapeutiske effekt varer. Patienter, der ikke har reageret på deres anden infusion, eller patienter, der har fundet tilbagefald under de ugentlige opfølgningsbesøg, vil fortsætte i fase II. Patienter, der ikke er i stand til, ude af stand til eller ikke ønsker at gå ind i fase II, vil få en anbefalet behandlingsplan og returneret til deres familielæge med en konsultationsplan eller yderligere/alternative behandlingsmuligheder efter undersøgelseslægens skøn.

   For at opnå et objektivt mål for deres aktivitetsniveau og mønsteret af deres søvn-vågen-cyklus, vil patienterne bære et aktimeterur i flere dage under screeningen og under hele protokollen. Dataene vil blive downloadet ugentligt under besøgene.

2. Fase II: den gentagne behandling over to uger. Når patienterne anses for ikke at have reageret på den anden infusion eller har mistet deres forbedring (tilbagefaldende til en MADRS-score på over 80 % af deres baseline-score før den anden infusion), vil de modtage gentagne ketamininfusioner (0,5 mg/kg). De vil få 3 infusioner om ugen i to uger. Ved besøg 6 i fase 2 vil patienterne blive vurderet ved hjælp af Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 ved baseline (før infusionen), tid 0 (umiddelbart efter infusion er afsluttet), derefter 60 og 120 minutter efter tidspunkt 0. Deres klinisk status vil blive vurderet før hver infusion ved hjælp af MADRS, CGI-S, CGI-I, og de vil vurdere sig selv ved hjælp af QIDS-SR og en selvrapporteret spørgeskemavurdering af suicidalitet. Patienterne vil blive vurderet to til tre dage efter den sjette infusion. Vurderingerne gennem fase II vil hjælpe med at bestemme, om gentagen administration giver en større og vedvarende forbedring end en enkelt infusion. Biologiske analyser vil blive gentaget i slutningen af ​​fase II.
3. Fase III: den gentagne behandling over fire uger og den naturalistiske opfølgning.

To til tre dage efter den sjette infusion vil patienter, der ikke opnår en 50 % forbedring af deres MADRS-score, sammenlignet med deres baseline-score før den første af de seks infusioner, blive taget ud af undersøgelsen og tilbudt at blive behandlet i vores Forskningsenhed, der bruger yderligere farmakologiske og/eller psykoterapeutiske tilgange. Patienter, der forbedres med 50 % eller mere på MADRS-skalaen, vil modtage ketamin en gang om ugen i fire uger. De vil blive vurderet ved hjælp af samme skalaer som nævnt ovenfor før hver infusion. Patienterne vil blive vurderet to til tre dage efter den fjerde ugentlige infusion. Vurderingerne gennem fase III vil hjælpe med at afgøre, om gentagen administration af ketamin er effektiv til at opretholde den gavnlige virkning af et relativt mere intenst ketaminregime.

Monitorering af patienter, der når mere end 80 % eller mere af deres MADRS-score, sammenlignet med deres baseline-score før de sidste fire infusioner, vil ophøre og vil blive tilbudt at blive behandlet i vores forskningsenhed ved hjælp af yderligere farmakologiske og/eller psykoterapeutiske tilgange . Patienter, der opretholder mere end 20 % forbedring, vil blive vurderet ugentligt for at bestemme, hvor længe de terapeutiske virkninger af ketamin varer. Biologiske analyser vil blive gentaget i slutningen af ​​fase III.