Ketamiinin vaikutus hoitoresistentissä masennuksessa

Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan vakava masennushäiriö (MDD) kantaa maailmanlaajuisesti suurimman sairauksien taakan mielenterveyden, neurologisten ja päihdehäiriöiden joukossa. MDD:llä puolestaan ​​on korkeimmat DALY-arvot keskituloisissa ja korkeatuloisissa maissa, ja iskeemiset sydänsairaudet ovat toisella sijalla.2 Vaikka MDD:hen on olemassa tehokkaita hoitoja, suuri osa potilaista ei saavuta remissiota edes useiden yritysten jälkeen, ja mikä tahansa merkittävä vaste, kun se ilmenee, tapahtuu muutaman viikon viiveellä.3,4 MDD:n hoito on aina kiireellistä, sillä vaikka potilaat ovat saaneet olla sairaita useita viikkoja, kuukausia ja joskus vuosia, he ovat usein kriisitilanteessa neuvotellessaan. Kriisi voi olla luonteeltaan perhe-, taloudellinen/ammatillinen, tai kuuleminen voi johtua voimakkaasta henkilökohtaisesta kärsimyksestä, johon saattaa liittyä itsemurha-ajatuksia. Näin ollen nopea terapeuttinen vaikutus ja korkeat remissiot edustavat kahta suurta tyydyttämätöntä MDD:n tarvetta.

Viime vuosina glutamaattijärjestelmään on kiinnitetty paljon huomiota mahdollisena masennuslääkevasteen edistäjänä. Silmiinpistävin läpimurto on ollut suonensisäisen ketamiinin nopea masennuslääkevaste käyttämällä annoksia, jotka ovat noin neljännes rutiininomaisesti käytetystä anestesiaannoksesta lapsille ja aikuisille.5,6 Toisin kuin monet anestesia-aineet, ketamiini ei heikennä sydän- ja verisuoni- tai hengitysparametreja.7 Ketamiinin ensisijainen vaikutus on N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorien salpaus. Masennuslääkevaste ketamiinille ilmenee usein muutamassa tunnissa, mutta on yleensä maksimaalinen 24 tunnin kuluttua.8 Tärkeää on, että yksi infuusio vähentää useimmilla koehenkilöillä itsemurha-ajatuksia.9,10 Tämän lähestymistavan haittapuolena on kuitenkin se, että sen hyödyt katoavat yleensä viikossa.6 Tästä johtuen paljon kliinistä työtä on vielä tehtävä ketamiinin masennuslääkevasteen ymmärtämiseksi ja ylläpitämiseksi.

Erityinen tavoite #1: Tämän ehdotuksen ensimmäinen tavoite on karakterisoida yhden ketamiiniannoksen masennusta ehkäisevää vaikutusta todella kaksoissokkoutetussa paradigmassa. Itse asiassa pienetkin ketamiiniannokset (0,2-0,5 mg/kg)8,11 aiheuttavat lievää derealisaatiota, ja siksi pelkän suolaliuoksen käyttö aikaisemmissa tutkimuksissa on ollut riittämätöntä kontrollina.

1. Osoittaa, että lyhytvaikutteisen bentsodiatsepiinimidatsolaamin pienen annoksen infuusio toimii riittävänä aktiivisena kontrollina ketamiinille. Oletuksena on, että koska midatsolaami tuottaa huomattavaa sedaatiota, se toimii riittävänä kontrollina.
2. Sen määrittämiseksi, välittääkö aivoista peräisin oleva neutrofiilinen tekijä (BDNF) masennuslääkevastetta. Hiirissä, VAL/MET-polymorfismi BDNF-geenille, ketamiinilla ei ole vaikutuksia. Tämän polymorfismin vaikutus arvioidaan potilailla.

Erityistavoite #2: Tämän ehdotuksen toinen tavoite on yrittää tehostaa ja pidentää ketamiinin masennuslääkettä antamalla sitä toistuvasti kolme infuusiota viikossa kahden peräkkäisen viikon ajan.

1. Sen arvioimiseksi, paranevatko ketamiinireagoivat edelleen kuuden infuusion jälkeen kahden viikon aikana. Oletuksena on, että ketamiiniin reagoimattomat yksittäisen infuusion jälkeen eivät paranna merkittävästi toistuvilla ketamiini-infuusioilla annoksella 0,5 mg/kg kolmesti viikossa kahden viikon ajan, mutta toistuva ketamiini tuottaa enemmän vankka ja jatkuva masennuslääkevaikutus kuin yksi infuusio.
2. Arvioida, onko vaste ketamiinille muuttanut masentuneiden potilaiden tulehdustilaa. Pro-inflammatoriset välittäjät ja kortisoli ovat yleensä lisääntyneet masennuksessa, kun taas melatoniini vähenee. Nämä poikkeavuudet korjataan yleensä tehokkailla hoidoilla. Tätä tutkitaan ketamiinin nopean masennuslääkevaikutuksen valossa.

Erityistavoite 3: Tämän ehdotuksen kolmas tavoite on pidentää ketamiinin masennusta ehkäisevää vaikutusta. Projektin tässä kolmannessa peräkkäisessä vaiheessa ketamiinille herkät potilaat saavat ketamiinia kerran viikossa.

1) Osoittaa, että ketamiinin masennuslääkevaikutus säilyy neljän viikon ajan käyttämällä yhtä infuusiota viikossa. Masennuslääkevaste yhdelle ketamiini-infuusiolle häviää 7 päivässä. Oletuksena on, että ketamiinin toistuvat infuusiot viikon välein neljän viikon ajan säilyttävät masennuslääkevaikutuksen.

2) Arvioida kuinka kauan toistuvien ketamiini-infuusioiden masennuslääkevaikutus kestää seurannassa. Tämän projektin kolmen ensimmäisen vaiheen jälkeen, jotka kestävät noin kahdeksan viikkoa, eli normaalin masennuslääketutkimuksen keskimääräisen keston, hoitoon saaneita seurataan heidän kliinisen kehityksensä seuraamiseksi. Oletuksena on, että vastaajat osoittavat vasteensa pitempään kuin ensimmäisen infuusion jälkeen projektin ensimmäisessä vaiheessa.

1. Vaihe I: kaksoissokko ristikko. Kun potilaat on katsottu kelvollisiksi osallistumaan tutkimukseen, niistä otetaan veri genotyypitystä ja erilaisia ​​määrityksiä varten (BDNF Val/Met, BDNF, aamumelatoniini ja syljen kortisoli, C-reaktiivinen proteiini, IL-1β, IL-2, IL). -6, IL-8, IL-12, IFN-y, TNF-α ja anti-inflammatoriset tekijät IL-4 ja IL-10, kuten aiemmin tehtiin laboratoriossamme).101-102 Heidät satunnaistetaan saamaan suonensisäisesti joko 0,5 mg/kg ketamiinia (helposti saatavilla oleva raseeminen seos) tai 30 µg/kg midatsolaamia 250 ml:n infuusiona (valmistettu yksikössämme) 40 minuutin aikana, jonka antaa tutkimussairaanhoitaja tutkimuslääkärin läsnäolo. Heidän masennuslääkehoitoaan ei muuteta koko tutkimuksen ajan. Kliinikko arvioi kliinisen tilansa ennen infuusiota käyttämällä Montgomery-Asbergin masennuksen arviointiasteikkoa (MADRS)103 ja kliinistä maailmanlaajuista intensiteetti-vakavuusasteikkoa (CGI-S)104, ja potilaat arvioivat itsensä Quick Inventory Depressive Symptoms -testin avulla. Itseraportointi (QIDS-SR)105 ja itsetuhoisuusarviointikyselylomake. Potilaat arvioidaan käyttämällä Lyhyen psykiatrin arviointiasteikon positiivisten oireiden asteikkoa106 lähtötasolla (ennen infuusiota), hetkellä 0 (välittömästi infuusion päätyttyä), sitten 60 ja 120 minuuttia ajan 0 jälkeen. CGI-parannus (CGI- I)104:ää käytetään kliinisen arvioinnin saamiseksi heidän tilansa kokonaismuutoksesta kahden tunnin kuluttua ennen potilaiden kotiuttamista kaksi tuntia infuusion jälkeen. Potilaat tulevat seuraavana päivänä arvioimaan MADRS:n, CGI:n ja QIDS-SR:n avulla, ja heitä pyydetään arvaamaan, mitä lääkettä he saivat. Neljä päivää infuusion jälkeen potilaat toistavat QIDS-SR:n kotona, ja he tulevat arvioitavaksi päivänä 7. Jos potilaat eivät reagoineet tai jos he palasivat 80 prosenttiin MADRS-pisteestään ennen infuusiota, he saavat joko ketamiinia tai midatsolaamia crossover-protokollan suorittamiseksi. Jos potilaat jatkavat yli 20 %:n parannusta lähtötasonsa MADRS-pisteissään, heitä pyydetään tulemaan viikoittain arvioitavaksi, ja heitä pyydetään suorittamaan QIDS-SR kahdesti viikossa (päivänä 10, 14, 18, 21 ja niin edelleen), jotta voidaan arvioida, kuinka kauan terapeuttinen vaikutus kestää. Potilaat, jotka eivät ole saaneet vastetta toiseen infuusioon tai jotka ovat saaneet uusiutumisen viikoittaisten seurantakäyntien aikana, jatkavat vaiheeseen II. Potilaille, jotka eivät voi, kelpaa tai eivät halua siirtyä vaiheeseen II, annetaan suositeltu hoitosuunnitelma ja palautetaan perhelääkärilleen konsultaatiosuunnitelman tai lisä/vaihtoehtoisten hoitovaihtoehtojen kera tutkimuslääkärin harkinnan mukaan.

   Saadakseen objektiivisen mittauksen aktiivisuustasostaan ​​ja uni-valveilujaksonsa mallista potilaat käyttävät aktiivisuusmittaria useiden päivien ajan seulonnan aikana ja koko protokollan ajan. Tiedot ladataan viikoittain vierailujen aikana.

2. Vaihe II: toistuva hoito kahden viikon ajan. Kun potilaat eivät ole reagoineet toiseen infuusioon tai he ovat menettäneet paranemisensa (MADRS-pisteet uusiutuvat yli 80 %:iin heidän lähtötasonsa ennen toista infuusiota), he saavat toistuvia ketamiini-infuusioita (0,5 mg/kg). Heille annetaan 3 infuusiota viikossa kahden viikon ajan. Vaiheen 2 käynnillä 6 potilaat arvioidaan käyttämällä lyhyen psykiatrisen arviointiasteikon positiivisten oireiden asteikkoa106 lähtötasolla (ennen infuusiota), ajankohtana 0 (välittömästi infuusion päätyttyä), sitten 60 ja 120 minuuttia ajan 0 jälkeen. kliininen tila arvioidaan ennen jokaista infuusiota MADRS:n, CGI-S:n ja CGI-I:n avulla, ja he arvioivat itsensä QIDS-SR:n ja itsetuhoisuuden kyselylomakkeen avulla. Potilaat arvioidaan kaksi tai kolme päivää kuudennen infuusion jälkeen. Vaiheen II arviot auttavat määrittämään, tuottaako toistuva anto suuremman ja jatkuvan parannuksen kuin yksi infuusio. Biologiset määritykset toistetaan vaiheen II lopussa.
3. Vaihe III: toistuva hoito neljän viikon ajan ja naturalistinen seuranta.

Kaksi tai kolme päivää kuudennen infuusion jälkeen potilaat, joiden MADRS-pistemäärä ei parane 50 % verrattuna lähtöpistemääräänsä ennen ensimmäistä kuudesta infuusiota, poistetaan tutkimuksesta ja tarjotaan heille hoitoa Tutkimusyksikkö, joka käyttää muita farmakologisia ja/tai psykoterapeuttisia lähestymistapoja. Potilaat, joiden MADRS-asteikko paranee 50 % tai enemmän, saavat ketamiinia kerran viikossa neljän viikon ajan. Ne arvioidaan samoilla asteikoilla kuin edellä mainittiin ennen jokaista infuusiota. Potilaat arvioidaan kaksi tai kolme päivää neljännen viikoittaisen infuusion jälkeen. Vaiheen III arviot auttavat määrittämään, onko ketamiinin toistuva anto tehokas ylläpitämään suhteellisen intensiivisemmän ketamiinihoidon hyödyllistä vaikutusta.

Niiden potilaiden seuranta, jotka saavuttavat yli 80 % tai enemmän MADRS-pisteistään verrattuna lähtöpisteisiinsä ennen neljää viimeistä infuusiota, lopetetaan, ja heille tarjotaan hoitoa tutkimusyksikössämme käyttämällä muita farmakologisia ja/tai psykoterapeuttisia lähestymistapoja. . Potilaat, joiden parannus on yli 20 %, arvioidaan viikoittain sen määrittämiseksi, kuinka kauan ketamiinin terapeuttiset vaikutukset kestävät. Biologiset määritykset toistetaan vaiheen III lopussa.