Azione della ketamina nella depressione resistente al trattamento

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), il disturbo depressivo maggiore (MDD) trasporta in tutto il mondo il maggior carico di malattie tra i disturbi mentali, neurologici e da uso di sostanze misurati in anni di vita aggiustati per disabilità (DALY).1 A sua volta, MDD ha i DALY più alti nei paesi a reddito medio-alto, con le malattie cardiache ischemiche al secondo posto.2 Sebbene esistano trattamenti efficaci per il disturbo depressivo maggiore, un'ampia percentuale di pazienti non raggiunge la remissione anche dopo diversi tentativi e qualsiasi risposta significativa, quando si manifesta, avviene con un ritardo di alcune settimane.3,4 C'è sempre urgenza di trattare il disturbo depressivo maggiore perché sebbene i pazienti possano essere stati malati per diverse settimane, mesi e talvolta anni, spesso si trovano in una situazione di crisi quando consultano. La natura della crisi può essere familiare, finanziaria/professionale, o la consultazione può avvenire a causa di un'intensa sofferenza personale, che può comportare ideazione suicidaria. Di conseguenza, la rapida azione terapeutica e gli alti tassi di remissione rappresentano i due principali bisogni insoddisfatti per la MDD.

Negli ultimi anni, una notevole attenzione è stata dedicata al sistema del glutammato come possibile contributore della risposta antidepressiva. La svolta più sorprendente è stata la rapida risposta antidepressiva della ketamina per via endovenosa utilizzando dosi che sono circa un quarto della dose di anestetico abitualmente utilizzata nei bambini e negli adulti.5,6 A differenza di molti agenti anestetici, la ketamina non deprime i parametri cardiovascolari e respiratori.7 L'azione primaria della ketamina è quella di bloccare i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). La risposta antidepressiva alla ketamina si manifesta spesso entro poche ore, ma è generalmente massima dopo 24 ore.8 È importante sottolineare che una singola infusione produce nella maggior parte dei soggetti una forte diminuzione dell'ideazione suicidaria.9,10 Lo svantaggio di questo approccio è, tuttavia, che i suoi benefici generalmente scompaiono entro una settimana.6 Di conseguenza, resta ancora molto lavoro clinico da svolgere per comprendere meglio e mantenere la risposta antidepressiva della ketamina.

Obiettivo specifico n. 1: Il primo obiettivo di questa proposta è caratterizzare l'azione antidepressiva di una singola dose di ketamina in un vero paradigma in doppio cieco. Infatti, anche le basse dosi di ketamina (0,2-0,5 mg/kg)8,11 producono una lieve derealizzazione e quindi l'uso di una semplice soluzione salina in studi precedenti è stato inadeguato come controllo.

1. Dimostrare che l'infusione di una bassa dose della benzodiazepina midazolam a breve durata d'azione servirà come controllo attivo adeguato per la ketamina. Si ipotizza che, poiché il midazolam produce una marcata sedazione, servirà da controllo adeguato.
2. Per determinare se il fattore neutrofico derivato dal cervello (BDNF) media la risposta antidepressiva. Nei topi, un polimorfismo VAL/MET per il gene BDNF, la ketamina è priva di effetti. L'influenza di questo polimorfismo sarà valutata nei pazienti.

Obiettivo specifico n. 2: Il secondo obiettivo di questa proposta è tentare di potenziare e prolungare l'effetto antidepressivo della ketamina somministrandola ripetutamente al ritmo di tre infusioni a settimana per due settimane consecutive.

1. Valutare se i responder alla ketamina miglioreranno ulteriormente dopo sei infusioni in due settimane. Si ipotizza che i non-responder alla ketamina dopo una singola infusione non mostrino un miglioramento significativo con infusioni ripetute di ketamina alla dose di 0,5 mg/kg somministrate tre volte alla settimana per due settimane, ma che nei responder la ketamina ripetuta produrrà una maggiore azione antidepressiva robusta e prolungata rispetto a una singola infusione.
2. Valutare se lo stato infiammatorio dei pazienti depressi è alterato dalla risposta alla ketamina. I mediatori pro-infiammatori e il cortisolo sono generalmente elevati nella depressione mentre la melatonina è ridotta. Queste anomalie vengono tipicamente ripristinate con trattamenti efficaci. Questo sarà studiato alla luce del rapido effetto antidepressivo della ketamina.

Obiettivo specifico n. 3: Il terzo obiettivo di questa proposta è prolungare l'effetto antidepressivo della ketamina. In questa terza fase consecutiva del progetto, i pazienti sensibili alla ketamina riceveranno ketamina una volta alla settimana.

1) Dimostrare che l'effetto antidepressivo della ketamina sarà mantenuto per quattro settimane utilizzando una singola infusione a settimana. La risposta antidepressiva a una singola infusione di ketamina scompare entro 7 giorni. Si ipotizza che ripetute infusioni di ketamina, ad intervallo di una settimana per quattro settimane, mantengano l'effetto antidepressivo.

2) Valutare quanto durerà l'effetto antidepressivo di infusioni ripetute di ketamina nel follow-up. Dopo le prime tre fasi di questo progetto che dureranno circa otto settimane, la durata media di una sperimentazione di farmaci antidepressivi standard, i responder saranno monitorati per seguire la loro evoluzione clinica. Si ipotizza che i soccorritori mostreranno un mantenimento della risposta più lungo rispetto alla prima infusione nella prima fase del progetto.

1. Fase I: il crossover in doppio cieco. Dopo che i pazienti saranno stati ritenuti idonei a partecipare allo studio, verrà prelevato il sangue per la genotipizzazione e vari test (BDNF Val/Met, BDNF, melatonina mattutina e cortisolo salivare, proteina C-reattiva, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α e fattori antinfiammatori IL-4 e IL-10, come precedentemente fatto nel nostro laboratorio).101-102 Saranno randomizzati a ricevere per via endovenosa 0,5 mg/kg di ketamina (la miscela racemica prontamente disponibile) o 30 µg/kg di midazolam come infusione da 250 ml (preparata nella nostra unità) in 40 minuti, somministrata da un'infermiera di ricerca nel presenza di un medico dello studio. Il loro regime di farmaci antidepressivi non verrà modificato durante lo studio. Un medico valuterà il loro stato clinico prima dell'infusione, utilizzando la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 e la Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104 e i pazienti si valuteranno utilizzando il Quick Inventory Depressive Sintomi- Self-report (QIDS-SR)105 e un questionario self-report che valuta il suicidio. I pazienti saranno valutati utilizzando la scala dei sintomi positivi della Brief Psychiatric Rating Scale106 al basale (prima dell'infusione), tempo 0 (immediatamente dopo il completamento dell'infusione), quindi a 60 e 120 minuti dopo il tempo 0. Il CGI-Improvement (CGI- I)104 verrà utilizzato per ottenere una valutazione clinica del cambiamento complessivo della loro condizione dopo due ore prima di dimettere i pazienti due ore dopo l'infusione. I pazienti arriveranno il giorno successivo per una valutazione utilizzando MADRS, CGI e QIDS-SR e verrà chiesto di indovinare quale farmaco hanno ricevuto. Quattro giorni dopo l'infusione, i pazienti ripeteranno il QIDS-SR a casa e verranno per una valutazione al giorno 7. Se i pazienti non hanno risposto, o se sono tornati all'80% del loro punteggio MADRS prima dell'infusione, riceveranno ketamina o midazolam per completare il protocollo crossover. Se i pazienti mantengono un miglioramento superiore al 20% rispetto al loro punteggio MADRS basale, verrà chiesto loro di presentarsi settimanalmente per una valutazione e di completare un QIDS-SR due volte a settimana (ai giorni 10, 14, 18, 21 e così via) al fine di valutare la durata dell'effetto terapeutico. I pazienti che non hanno risposto alla loro seconda infusione o quelli che hanno avuto una ricaduta durante le visite settimanali di follow-up, continueranno nella fase II. I pazienti che non possono, non sono idonei o non vogliono entrare nella fase II riceveranno un piano di trattamento raccomandato e saranno restituiti al proprio medico di famiglia con un piano di consultazione o opzioni di trattamento aggiuntive/alternative a discrezione del medico dello studio.

   Al fine di ottenere una misura oggettiva del loro livello di attività e dell'andamento del loro ciclo sonno-veglia, i pazienti indosseranno un orologio attimetro per diversi giorni durante lo screening e durante tutto il protocollo. I dati verranno scaricati settimanalmente durante le visite.

2. Fase II: il trattamento ripetuto nell'arco di due settimane. Una volta che si ritiene che i pazienti non abbiano risposto alla seconda infusione o abbiano perso il miglioramento (ricaduta a un punteggio MADRS superiore all'80% del punteggio basale prima della seconda infusione), riceveranno ripetute infusioni di ketamina (0,5 mg/kg). Verranno somministrate 3 infusioni a settimana per due settimane. Alla visita 6 della fase 2 i pazienti saranno valutati utilizzando la scala dei sintomi positivi della Brief Psychiatric Rating Scale106 al basale (prima dell'infusione), tempo 0 (immediatamente dopo il completamento dell'infusione), quindi a 60 e 120 minuti dopo il tempo 0. Il loro lo stato clinico sarà valutato prima di ogni infusione utilizzando il MADRS, il CGI-S, il CGI-I, e si valuteranno utilizzando il QIDS-SR e un questionario di autovalutazione del suicidio. I pazienti saranno valutati due o tre giorni dopo la sesta infusione. Le valutazioni durante la fase II aiuteranno a determinare se la somministrazione ripetuta produce un miglioramento maggiore e duraturo rispetto a una singola infusione. I saggi biologici saranno ripetuti alla fine della Fase II.
3. Fase III: il trattamento ripetuto per quattro settimane e il follow-up naturalistico.

Due o tre giorni dopo la sesta infusione, i pazienti che non ottengono un miglioramento del 50% del loro punteggio MADRS, rispetto al loro punteggio basale prima della prima delle sei infusioni, verranno esclusi dallo studio e offerti per essere trattati nel nostro Unità di ricerca che utilizza ulteriori approcci farmacologici e/o psicoterapeutici. I pazienti che migliorano del 50% o più sulla scala MADRS riceveranno ketamina una volta alla settimana per quattro settimane. Saranno valutati utilizzando le stesse scale sopra menzionate prima di ogni infusione. I pazienti saranno valutati due o tre giorni dopo la quarta infusione settimanale. Le valutazioni durante la fase III aiuteranno a determinare se la somministrazione ripetuta di ketamina è efficace per mantenere l'azione benefica di un regime relativamente più intenso di ketamina.

Il monitoraggio dei pazienti che raggiungono più dell'80% o più del loro punteggio MADRS, rispetto al loro punteggio basale prima delle ultime quattro infusioni, cesserà e sarà offerto loro di essere trattati nella nostra Unità di Ricerca utilizzando ulteriori approcci farmacologici e/o psicoterapeutici . I pazienti che mantengono un miglioramento superiore al 20% saranno valutati settimanalmente per determinare quanto durano gli effetti terapeutici della ketamina. I saggi biologici saranno ripetuti alla fine della Fase III.