Virkning av ketamin i behandlingsresistent depresjon

Major depressiv lidelse (MDD) bærer verdens største byrde av sykdommer blant psykiske, nevrologiske og rusforstyrrelser målt i Disability Adjusted Life Years (DALYs), ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO).1 I sin tur har MDD de høyeste DALYene i middels til høyinntektsland, med iskemiske hjertesykdommer som nummer to.2 Selv om det finnes effektive behandlinger for MDD, oppnår en stor andel av pasientene ikke remisjon selv etter flere forsøk, og enhver signifikant respons, når den manifesterer seg, finner sted med noen ukers forsinkelse.3,4 Det haster alltid med å behandle MDD fordi selv om pasienter kan ha vært syke i flere uker, måneder og noen ganger år, er de ofte i en krisesituasjon når de konsulterer. Krisens natur kan være familiær, økonomisk/profesjonell, eller konsultasjonen kan finne sted på grunn av intens personlig lidelse, muligens med selvmordstanker. Følgelig representerer rask terapeutisk virkning og høye remisjonsrater de to store udekkede behovene for MDD.

I de siste årene har det blitt viet betydelig oppmerksomhet til glutamatsystemet som en mulig bidragsyter til den antidepressive responsen. Det mest slående gjennombruddet har vært den raske antidepressive responsen til intravenøs ketamin ved bruk av doser som er omtrent en fjerdedel av den rutinemessig brukte anestesidosen hos barn og voksne.5,6 I motsetning til mange anestesimidler undertrykker ikke ketamin kardiovaskulære og respiratoriske parametere.7 Den primære virkningen til ketamin er å blokkere N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) reseptorer. Den antidepressive responsen på ketamin viser seg ofte i løpet av få timer, men er vanligvis maksimal etter 24 timer.8 Viktigere er at en enkelt infusjon gir en kraftig reduksjon av selvmordstanker hos de fleste pasientene.9,10 Ulempen med denne tilnærmingen er imidlertid at fordelene vanligvis forsvinner innen en uke.6 Det gjenstår derfor mye klinisk arbeid for å bedre forstå og opprettholde den antidepressive responsen til ketamin.

Spesifikt mål #1: Det første målet med dette forslaget er å karakterisere den antidepressive virkningen av en enkelt dose ketamin i et virkelig dobbeltblindt paradigme. Faktisk gir selv de lave dosene av ketamin (0,2-0,5 mg/kg)8,11 mild derealisering, og derfor har bruken av kun saltoppløsning i tidligere studier vært utilstrekkelig som kontroll.

1. For å vise at infusjon av en lav dose av det korttidsvirkende benzodiazepinet midazolam vil tjene som en tilstrekkelig aktiv kontroll for ketamin. Det antas at fordi midazolam gir markert sedasjon, vil det tjene som en adekvat kontroll.
2. For å bestemme om den hjerneavledede nøytrofiske faktoren (BDNF) medierer den antidepressive responsen. Hos mus, en VAL/MET-polymorfisme for BDNF-genet, er ketamin blottet for effekter. Påvirkningen av denne polymorfismen vil bli evaluert hos pasienter.

Spesifikt mål #2: Det andre målet med dette forslaget er å forsøke å forbedre og forlenge den antidepressive effekten av ketamin ved å gi det gjentatte ganger med en hastighet på tre infusjoner per uke i to påfølgende uker.

1. For å vurdere om ketamin respondere vil forbedre seg ytterligere etter seks infusjoner over to uker. Det er antatt at ketamin-ikke-responderere etter en enkelt infusjon ikke vil vise en signifikant forbedring med gjentatte infusjoner av ketamin i en dose på 0,5 mg/kg gitt tre ganger i uken i to uker, men at gjentatt ketamin hos respondere vil gi en mer robust og vedvarende antidepressiv virkning enn en enkelt infusjon.
2. For å vurdere om betennelsesstatusen til de deprimerte pasientene endres av responsen på ketamin. Pro-inflammatoriske mediatorer og kortisol er generelt forhøyet ved depresjon mens melatonin er redusert. Disse anomaliene gjenopprettes vanligvis med effektive behandlinger. Dette vil bli undersøkt i lys av den raske antidepressive effekten av ketamin.

Spesifikt mål #3: Det tredje målet med dette forslaget er å forlenge den antidepressive effekten av ketamin. I denne tredje påfølgende fasen av prosjektet vil ketamin-responsive pasienter få ketamin én gang i uken.

1) For å demonstrere at den antidepressive effekten av ketamin vil opprettholdes over fire uker ved å bruke en enkelt infusjon per uke. Den antidepressive responsen på en enkelt infusjon av ketamin forsvinner innen 7 dager. Det antas at gjentatte infusjoner av ketamin, med et intervall på en uke i fire uker, vil opprettholde den antidepressive effekten.

2) For å vurdere hvor lenge den antidepressive effekten av gjentatte ketamininfusjoner vil vare i oppfølgingen. Etter de tre første fasene av dette prosjektet som vil vare i omtrent åtte uker, den gjennomsnittlige varigheten av en standard antidepressiv medisinstudie, vil respondentene overvåkes for å følge deres kliniske utvikling. Det er en hypotese om at respondentene vil vise et lengre vedlikehold av responsen sin enn etter den første infusjonen i fase én av prosjektet.

1. Fase I: den dobbeltblindede crossoveren. Etter at pasienter vil ha blitt ansett som kvalifisert til å delta i studien, vil det bli tatt blod for genotyping og ulike analyser (BDNF Val/Met, BDNF, morgenmelatonin og spyttkortisol, C-reaktivt protein, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α og antiinflammatoriske faktorer IL-4 og IL-10, som tidligere gjort i vårt laboratorium).101-102 De vil bli randomisert til å motta intravenøst ​​enten 0,5 mg/kg ketamin (den lett tilgjengelige racemiske blandingen) eller 30 µg/kg midazolam som en 250 ml infusjon (tilberedt i vår enhet) i løpet av 40 minutter, gitt av en forskningssykepleier i tilstedeværelse av en studielege. Deres antidepressiva medikamentregime vil ikke bli endret gjennom hele studien. En kliniker vil evaluere sin kliniske status før infusjonen ved å bruke Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)103 og Clinical Global Intensity-Severity (CGI-S)104, og pasientene vil vurdere seg selv ved hjelp av Quick Inventory Depressive Symptoms- Selvrapportering (QIDS-SR)105 og et selvrapporteringsskjema for vurdering av suicidalitet. Pasientene vil bli vurdert ved å bruke Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 ved baseline (før infusjonen), tid 0 (umiddelbart etter at infusjonen er fullført), deretter 60 og 120 minutter etter 0. CGI-Improvement (CGI- I)104 vil bli brukt for å få en klinisk evaluering av total endring av tilstanden deres etter to timer før utskrivning av pasientene to timer etter infusjonen. Pasientene vil komme inn neste dag for en evaluering ved hjelp av MADRS, CGIs og QIDS-SR og vil bli bedt om å gjette hvilket medikament de mottok. Fire dager etter infusjonen vil pasientene gjenta QIDS-SR hjemme, og de vil komme inn for en evaluering på dag 7. Hvis pasientene ikke responderte, eller hvis de gikk tilbake til 80 % av MADRS-skåren før infusjonen, vil de motta enten ketamin eller midazolam for å fullføre crossover-protokollen. Hvis pasientene opprettholder mer enn 20 % forbedring av MADRS-poengsummen, vil de bli bedt om å komme inn på en ukentlig basis for en vurdering, og vil bli bedt om å fullføre en QIDS-SR to ganger i uken (på dag 10, 14, 18, 21, og så videre) for å vurdere hvor lenge den terapeutiske effekten varer. Pasienter som ikke har respondert på sin andre infusjon eller de som har fått tilbakefall under de ukentlige oppfølgingsbesøkene, vil fortsette inn i fase II. Pasienter som ikke er i stand til, kvalifisert eller ikke villige til å gå inn i fase II vil bli gitt en anbefalt behandlingsplan og returnert til sin familielege med en konsultasjonsplan, eller ytterligere/alternative behandlingsalternativer etter studielegens skjønn.

   For å få et objektivt mål på aktivitetsnivået og mønsteret i søvn- og våkensyklusen, vil pasienter bruke en aktimeterklokke i flere dager under screeningen og gjennom hele protokollen. Dataene vil bli lastet ned ukentlig under besøkene.

2. Fase II: den gjentatte behandlingen over to uker. Så snart pasienter anses å ikke ha respondert på den andre infusjonen eller har mistet forbedringen (tilbakefallende til en MADRS-score på over 80 % av baseline-skåren før den andre infusjonen), vil de få gjentatte ketamininfusjoner (0,5 mg/kg). De vil få 3 infusjoner per uke i to uker. Ved besøk 6 av fase 2 vil pasientene bli vurdert ved å bruke Brief Psychiatric Rating Scale-positive symptom scale106 ved baseline (før infusjonen), tid 0 (umiddelbart etter infusjon er fullført), deretter 60 og 120 minutter etter 0. klinisk status vil bli vurdert før hver infusjon ved hjelp av MADRS, CGI-S, CGI-I, og de vil vurdere seg selv ved hjelp av QIDS-SR og et selvrapportert spørreskjema som vurderer suicidalitet. Pasientene vil bli vurdert to til tre dager etter den sjette infusjonen. Vurderingene gjennom fase II vil bidra til å avgjøre om gjentatt administrering gir en større og vedvarende forbedring enn en enkelt infusjon. Biologiske analyser vil bli gjentatt på slutten av fase II.
3. Fase III: den gjentatte behandlingen over fire uker og den naturalistiske oppfølgingen.

To til tre dager etter den sjette infusjonen vil pasienter som ikke oppnår en 50 % forbedring av MADRS-skåren, sammenlignet med baseline-skåren før den første av de seks infusjonene, bli tatt ut av studien og tilbudt å bli behandlet i vår Forskningsenhet som bruker ytterligere farmakologiske og/eller psykoterapeutiske tilnærminger. Pasienter som forbedrer seg med 50 % eller mer på MADRS-skalaen vil få ketamin en gang i uken i fire uker. De vil bli vurdert ved å bruke samme skalaer som nevnt ovenfor før hver infusjon. Pasientene vil bli vurdert to til tre dager etter den fjerde ukentlige infusjonen. Vurderingene gjennom fase III vil bidra til å avgjøre om gjentatt administrering av ketamin er effektiv for å opprettholde den fordelaktige virkningen av et relativt mer intenst kur med ketamin.

Overvåking av pasienter som når mer enn 80 % eller mer av MADRS-skåren, sammenlignet med baseline-skåren før de siste fire infusjonene, vil opphøre og vil bli tilbudt å bli behandlet i vår forskningsenhet ved bruk av ytterligere farmakologiske og/eller psykoterapeutiske tilnærminger . Pasienter som opprettholder mer enn 20 % forbedring vil bli vurdert ukentlig for å bestemme hvor lenge den terapeutiske effekten av ketamin varer. Biologiske analyser vil bli gjentatt på slutten av fase III.