Działanie ketaminy w depresji opornej na leczenie

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) duże zaburzenie depresyjne (MDD) niesie na całym świecie największe obciążenie chorobami spośród zaburzeń psychicznych, neurologicznych i związanych z używaniem substancji, mierzonych w latach życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY).1 Z kolei MDD ma najwyższe DALY w krajach o średnich i wysokich dochodach, a choroby niedokrwienne serca zajmują drugie miejsce.2 Chociaż istnieją skuteczne metody leczenia MDD, duża część pacjentów nie osiąga remisji nawet po kilku próbach, a jakakolwiek znacząca odpowiedź, gdy się objawia, następuje z kilkutygodniowym opóźnieniem.3,4 Zawsze istnieje pilna potrzeba leczenia MDD, ponieważ chociaż pacjenci mogą chorować od kilku tygodni, miesięcy, a czasem lat, często znajdują się w sytuacji kryzysowej, kiedy się konsultują. Kryzys może mieć charakter rodzinny, finansowy/zawodowy lub konsultacja może być spowodowana intensywnym cierpieniem osobistym, z możliwością wystąpienia myśli samobójczych. W konsekwencji szybkie działanie terapeutyczne i wysokie wskaźniki remisji stanowią dwie główne niezaspokojone potrzeby w przypadku MDD.

W ciągu ostatnich kilku lat wiele uwagi poświęcono układowi glutaminianu jako potencjalnemu czynnikowi odpowiedzi przeciwdepresyjnej. Najbardziej uderzającym przełomem była szybka reakcja przeciwdepresyjna dożylnej ketaminy przy dawkach, które stanowią około jednej czwartej rutynowo stosowanej dawki środka znieczulającego u dzieci i dorosłych.5,6 W przeciwieństwie do wielu środków znieczulających, ketamina nie obniża parametrów sercowo-naczyniowych i oddechowych.7 Głównym działaniem ketaminy jest blokowanie receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Przeciwdepresyjna odpowiedź na ketaminę często objawia się w ciągu kilku godzin, ale na ogół jest maksymalna po 24 godzinach.8 Co ważne, pojedyncza infuzja powoduje u większości badanych znaczny spadek myśli samobójczych.9,10 Wadą tego podejścia jest jednak to, że jego korzyści na ogół znikają w ciągu tygodnia.6 W związku z tym pozostaje jeszcze wiele pracy klinicznej, aby lepiej zrozumieć i utrzymać przeciwdepresyjną odpowiedź ketaminy.

Cel szczegółowy nr 1: Pierwszym celem tej propozycji jest scharakteryzowanie przeciwdepresyjnego działania pojedynczej dawki ketaminy w prawdziwie podwójnie ślepym paradygmacie. Rzeczywiście, nawet niskie dawki ketaminy (0,2-0,5 mg/kg)8,11 powodują łagodną derealizację i dlatego użycie zwykłego roztworu soli we wcześniejszych badaniach było nieodpowiednie jako kontrola.

1. Wykazanie, że infuzja małej dawki krótko działającego midazolamu benzodiazepinowego będzie stanowić odpowiednią aktywną kontrolę ketaminy. Przypuszcza się, że ponieważ midazolam powoduje znaczną sedację, będzie służył jako odpowiednia kontrola.
2. Aby określić, czy czynnik neutroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) pośredniczy w odpowiedzi przeciwdepresyjnej. U myszy polimorfizm VAL/MET dla genu BDNF, ketamina jest pozbawiona działania. Wpływ tego polimorfizmu zostanie oceniony u pacjentów.

Cel szczegółowy nr 2: Drugim celem tej propozycji jest próba wzmocnienia i przedłużenia przeciwdepresyjnego działania ketaminy poprzez jej wielokrotne podawanie w tempie trzech wlewów tygodniowo przez dwa kolejne tygodnie.

1. Aby ocenić, czy u pacjentów reagujących na ketaminę nastąpi dalsza poprawa po sześciu infuzjach w ciągu dwóch tygodni. Wysunięto hipotezę, że osoby niereagujące na ketaminę po pojedynczej infuzji nie wykażą znaczącej poprawy po wielokrotnych infuzjach ketaminy w dawce 0,5 mg/kg podawanej trzy razy w tygodniu przez dwa tygodnie, ale u osób reagujących na powtarzaną infuzję ketaminy będzie więcej silne i trwałe działanie przeciwdepresyjne niż pojedyncza infuzja.
2. Ocena, czy stan zapalny pacjentów z depresją zmienia się pod wpływem ketaminy. Mediatory prozapalne i kortyzol są na ogół podwyższone w depresji, podczas gdy melatonina jest obniżona. Te anomalie są zwykle przywracane za pomocą skutecznych metod leczenia. Zostanie to zbadane w świetle szybkiego działania przeciwdepresyjnego ketaminy.

Cel szczegółowy nr 3: Trzecim celem tej propozycji jest przedłużenie działania przeciwdepresyjnego ketaminy. W tej trzeciej kolejnej fazie projektu pacjenci reagujący na ketaminę będą otrzymywać ketaminę raz w tygodniu.

1) Aby wykazać, że przeciwdepresyjne działanie ketaminy będzie utrzymywane przez cztery tygodnie przy użyciu jednej infuzji tygodniowo. Odpowiedź przeciwdepresyjna na pojedynczy wlew ketaminy zanika w ciągu 7 dni. Przypuszcza się, że powtarzane wlewy ketaminy w odstępach tygodniowych przez cztery tygodnie utrzymają działanie przeciwdepresyjne.

2) Ocena, jak długo utrzyma się działanie przeciwdepresyjne powtarzanych wlewów ketaminy w okresie obserwacji. Po pierwszych trzech fazach tego projektu, które potrwają około ośmiu tygodni, co jest średnim czasem trwania standardowego badania leków przeciwdepresyjnych, osoby reagujące będą monitorowane w celu śledzenia ich ewolucji klinicznej. Przypuszcza się, że osoby reagujące wykażą dłuższe utrzymywanie się odpowiedzi niż po pierwszym wlewie w pierwszej fazie projektu.

1. Faza I: podwójnie ślepy crossover. Po zakwalifikowaniu pacjentów do udziału w badaniu zostanie pobrana krew do genotypowania i różnych testów (BDNF Val/Met, BDNF, poranna melatonina i kortyzol w ślinie, białko C-reaktywne, IL-1β, IL-2, IL -6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α oraz czynniki przeciwzapalne IL-4 i IL-10, jak to zrobiono wcześniej w naszym laboratorium).101-102 Zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dożylnie albo 0,5 mg/kg ketaminy (łatwo dostępna mieszanina racemiczna) albo 30 µg/kg midazolamu w postaci 250 ml wlewu (przygotowanego w naszym oddziale) przez 40 minut, podawanego przez pielęgniarkę prowadzącą badania w obecność lekarza prowadzącego badanie. Ich schemat leków przeciwdepresyjnych nie zostanie zmieniony w trakcie badania. Klinicysta oceni ich stan kliniczny przed wlewem za pomocą Skali Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS)103 oraz Klinicznej Globalnej Intensywności-Severity (CGI-S)104, a pacjenci ocenią siebie za pomocą Szybkiej Inwentaryzacji Objawy Depresyjne- Samoopis (QIDS-SR)105 i kwestionariusz samoopisowy oceniający samobójstwo. Pacjenci będą oceniani przy użyciu skali „Krótkiej oceny psychiatrycznej” – skali objawów pozytywnych106 na początku badania (przed infuzją), w czasie 0 (bezpośrednio po zakończeniu infuzji), następnie po 60 i 120 minutach od czasu 0. I)104 posłużą do uzyskania klinicznej oceny ogólnej zmiany ich stanu po dwóch godzinach przed wypisaniem pacjentów dwie godziny po infuzji. Pacjenci przyjdą następnego dnia na ocenę przy użyciu MADRS, CGI i QIDS-SR i zostaną poproszeni o odgadnięcie, jaki lek otrzymali. Cztery dni po infuzji pacjenci powtórzą QIDS-SR w domu i przyjdą na ocenę w dniu 7. Jeśli pacjenci nie zareagowali lub powrócili do 80% wyniku MADRS przed infuzją, otrzymają ketaminę lub midazolam w celu uzupełnienia protokołu krzyżowego. Jeśli pacjenci utrzymują ponad 20% poprawę swojego wyjściowego wyniku MADRS, będą proszeni o cotygodniowe zgłaszanie się na ocenę i będą proszeni o wypełnienie QIDS-SR dwa razy w tygodniu (w dniach 10, 14, 18, 21 itd.) w celu oceny, jak długo utrzymuje się efekt terapeutyczny. Pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź na drugą infuzję lub u których stwierdzono nawrót choroby podczas cotygodniowych wizyt kontrolnych, przejdą do fazy II. Pacjenci, którzy nie mogą, nie kwalifikują się lub nie chcą wejść do fazy II, otrzymają zalecany plan leczenia i zostaną zwróceni do lekarza rodzinnego z planem konsultacji lub dodatkowymi/alternatywnymi opcjami leczenia według uznania lekarza prowadzącego badanie.

   W celu uzyskania obiektywnej miary poziomu ich aktywności i wzorca ich cyklu snu i czuwania, pacjenci będą nosić zegarek z aktywometrem przez kilka dni podczas badania przesiewowego i przez cały protokół. Dane będą pobierane co tydzień podczas wizyt.

2. Faza II: powtarzane leczenie przez dwa tygodnie. Po uznaniu, że pacjenci nie zareagowali na drugą infuzję lub utracili poprawę (powrót do wyniku MADRS powyżej 80% wartości wyjściowej przed drugą infuzją), otrzymają powtarzane infuzje ketaminy (0,5 mg/kg). Będą oni otrzymywać 3 infuzje tygodniowo przez dwa tygodnie. Podczas wizyty 6 fazy 2 pacjenci zostaną poddani ocenie przy użyciu skali objawów pozytywnych106 w Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej na początku badania (przed infuzją), czas 0 (bezpośrednio po zakończeniu infuzji), następnie po 60 i 120 minutach od czasu 0. Ich stan kliniczny będzie oceniany przed każdą infuzją za pomocą MADRS, CGI-S, CGI-I, a oni sami ocenią się za pomocą QIDS-SR i samoopisowego kwestionariusza oceniającego samobójstwo. Pacjenci będą oceniani dwa do trzech dni po szóstej infuzji. Oceny z fazy II pomogą określić, czy wielokrotne podawanie daje większą i trwałą poprawę niż pojedyncza infuzja. Testy biologiczne zostaną powtórzone pod koniec Fazy II.
3. Faza III: powtarzane leczenie przez cztery tygodnie i naturalistyczna obserwacja.

Dwa do trzech dni po szóstej infuzji, pacjenci, którzy nie osiągną 50% poprawy wyniku MADRS w porównaniu z wartością wyjściową przed pierwszą z sześciu infuzji, zostaną wykluczeni z badania i zaoferowani do leczenia w naszym Jednostka Badawcza wykorzystująca dodatkowe podejścia farmakologiczne i/lub psychoterapeutyczne. Pacjenci z poprawą o 50% lub więcej w skali MADRS będą otrzymywać ketaminę raz w tygodniu przez cztery tygodnie. Zostaną one ocenione przy użyciu tych samych skal, jak wspomniano powyżej, przed każdym wlewem. Pacjenci będą oceniani dwa do trzech dni po czwartej cotygodniowej infuzji. Oceny w fazie III pomogą określić, czy wielokrotne podawanie ketaminy jest skuteczne w utrzymaniu korzystnego działania stosunkowo bardziej intensywnego schematu ketaminy.

Monitorowanie pacjentów osiągających więcej niż 80% lub więcej ich wyniku MADRS w porównaniu z ich wynikiem wyjściowym przed ostatnimi czterema infuzjami zostanie zakończone i zostanie im zaproponowane leczenie w naszej Jednostce Badawczej z wykorzystaniem dodatkowych metod farmakologicznych i/lub psychoterapeutycznych . Pacjenci utrzymujący ponad 20% poprawę będą oceniani co tydzień w celu ustalenia, jak długo utrzymują się efekty terapeutyczne ketaminy. Testy biologiczne zostaną powtórzone pod koniec Fazy III.