同種マルチウイルス - 指向性細胞傷害性 T リンパ球 (CTL)

ウイルス感染は通常、T 細胞免疫によって制御されるため、造血幹細胞移植 (HSCT) 後の免疫回復期間中の罹患率と死亡率の重要な原因となります。移植後の免疫抑制の程度と長さを含む、レシピエントとドナーの免疫状態。 サイトメガロ ウイルス (CMV) やエプスタイン-バーウイルス (EBV) などの潜伏ウイルスの再活性化は一般的であり、しばしば症候性疾患を引き起こします。 アデノウイルスなどの呼吸器系ウイルスもしばしば感染を引き起こします。 抗ウイルス薬理学的薬剤は、これらのウイルスの一部に対してのみ有効です。それらの使用は費用がかかり、重大な毒性と薬剤耐性突然変異体の成長に関連しています。 ウイルス特異的細胞性免疫応答の回復の遅延は、これらの患者のウイルス再活性化および疾患と明確に関連しているため、ウイルス特異的免疫を回復するための細胞免疫療法は、これらのウイルスの一部を標的とするためにすでに成功裏に使用されている魅力的なオプションです。

マルチウイルス特異的 T 細胞

幹細胞レシピエントの 3 つの最も一般的なウイルス病原体を含むように単一の CTL 株の特異性を広げるために、研究者は、CMV 抗原 pp65 (Ad5f35CMVpp65) をコードする組換えアデノウイルスベクターで形質導入された単核細胞を使用して、CMV およびアデノウイルス特異的 T 細胞を再活性化しました。 同じベクターで形質導入された EBV-LCL によるその後の刺激により、EBV 特異的 T 細胞が再活性化され、活性化されたアデノウイルスと CMV 特異的 T 細胞の増殖が維持されました。 このメソッドは、3 つのウイルスすべてに特異的な細胞傷害機能を持つ CTL を確実に生成し、研究者はこれを第 I 相予防研究で 14 人の幹細胞レシピエントに注入しました。 彼らは、すべての患者でCMVおよびEBVに対する免疫の回復を観察しましたが、アデノウイルス特異的T細胞の増加は、注入前にアデノウイルス感染の証拠があった患者でのみ見られました. 注入された CTL でアデノウイルス特異的 T 細胞の頻度が増加した追跡調査でも同様の結果が得られ、注入された T 細胞の in vivo での増殖を促進する内因性抗原の重要性が強調されました。 それにもかかわらず、注入前のCMV、アデノウイルスまたはEBV感染または再活性化を伴う両方の臨床試験のすべての患者は、換気補助を必要とする重度のアデノウイルス肺炎の1人の患者を含め、感染を取り除くことができました。 したがって、複数の抗原を認識する CTL は、3 つのウイルスすべてに対して臨床的に関連する効果を生み出すことができます。

ウイルスナイーブドナーを持つ HSCT 患者の CTL

これまでに議論されたすべてのドナー特異的T細胞戦略は、目的のウイルスに対して血清陽性であるドナーに由来する製品を利用してきました。 臍帯血 (CB) 移植片の使用の増加に伴い、ウイルス ナイーブ ドナー移植片のレシピエントであるかなりの数の患者が存在します。 CMV の再活性化は通常、内因性ウイルスから発生し、血清反応陰性のドナーを持つ血清反応陽性のレシピエントは、CMV を発症するリスクが最も高いグループのままです。 臍帯血移植片のレシピエントからのマルチウイルス特異的 T 細胞の開発には、血清陽性ドナーからの既存の記憶 T 細胞の単純な拡大ではなく、ナイーブ T 細胞のプライミングが必要です。 IL-7、12、および 15 の存在下で自己 CB 由来樹状細胞および Ad5f35CMVpp65 ベクターで形質導入された EBV-LCL で CB 由来 T 細胞を刺激するプロトコルを使用して、マルチウイルス特異的 T 細胞を 20 からインビトロでプライミングすることができます。臍帯血単位の % 分数。 これまでのところ、CBT後の予防または治療として8人の患者がCTLを受けており、毒性はありません。 注入関連の毒性/GvHD は観察されておらず、CB ユニットの 80% しか投与されていないにもかかわらず、すべての患者が 30 日以内に好中球を移植しました。 2 人の患者で EBV、CMV、アデノウイルスが除去され、3 分の 1 の患者で EBV ウイルス量が減少し、残りの 5 人の患者はウイルスに感染していないという有効性の初期の証拠も実証されています。 したがって、これらの結果は、ナイーブ T 細胞 (CB) 由来のウイルス特異的 T 細胞を CBT 後に患者に移すことは安全であり、in vivo でのウイルス特異的 T 細胞の長期的な再構成を促進する可能性があることを示唆しています。