동종 다중 바이러스 - 지시된 세포독성 T 림프구(CTL)

바이러스 감염은 일반적으로 T 세포 면역에 의해 제어되므로 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 면역 회복 기간 동안 이환율과 사망의 중요한 원인입니다.1 감염 위험은 기증자와 기증자 간의 조직 불일치 정도에 의해 영향을 받습니다. 이식 후 면역 억제의 정도와 기간을 포함하여 수혜자와 기증자의 면역 상태. 거대세포 바이러스(CMV) 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)와 같은 잠복 바이러스의 재활성화는 일반적이며 종종 증상이 있는 질병을 유발합니다. 아데노바이러스와 같은 호흡기 바이러스도 자주 감염을 일으킵니다. 항바이러스 약물은 이러한 바이러스 중 일부에만 효과적입니다. 그들의 사용은 비용이 많이 들고 상당한 독성과 약물 내성 돌연변이의 파생물과 관련이 있습니다. 바이러스 특이적 세포 면역 반응의 회복 지연은 이러한 환자의 바이러스 재활성화 및 질병과 분명히 연관되어 있기 때문에 바이러스 특이적 면역을 회복하기 위한 세포 면역 요법은 이미 이러한 바이러스 중 일부를 표적으로 하는 데 성공적으로 사용된 매력적인 옵션입니다.

다중 바이러스 특이적 T 세포

단일 CTL 계통의 특이성을 확대하여 줄기 세포 수용자의 가장 흔한 세 가지 바이러스 병원체를 포함하기 위해 연구원들은 CMV 항원 pp65(Ad5f35CMVpp65)를 암호화하는 재조합 아데노바이러스 벡터로 형질도입된 단핵 세포를 사용하여 CMV 및 아데노바이러스 특이 T 세포를 재활성화했습니다. 동일한 벡터로 형질도입된 EBV-LCL에 의한 후속 자극은 EBV-특이 T 세포를 재활성화하고 활성화된 아데노바이러스 및 CMV-특이 T 세포의 팽창을 유지시켰다. 이 방법은 임상 1상 예방 연구에서 연구자들이 14명의 줄기 세포 수용자에게 주입한 3가지 바이러스 모두에 대해 특이적인 세포 독성 기능을 가진 CTL을 안정적으로 생성했습니다. 그들은 모든 환자에서 CMV 및 EBV에 대한 면역 회복을 관찰했지만 아데노바이러스 특이 T 세포의 증가는 주입 전 아데노바이러스 감염의 증거가 있는 환자에서만 나타났습니다. 주입된 CTL에서 아데노바이러스 특이적 T 세포의 빈도가 증가한 후속 연구는 유사한 결과를 생성하여 생체 내에서 주입된 T 세포의 확장을 촉진하기 위한 내인성 항원의 중요성을 강조했습니다. 그럼에도 불구하고 주입 전 CMV, 아데노바이러스 또는 EBV 감염 또는 재활성화가 있는 두 임상 시험의 모든 환자는 환기 지원이 필요한 중증 아데노바이러스성 폐렴 환자 1명을 포함하여 감염을 제거할 수 있었습니다. 따라서 여러 항원을 인식하는 CTL은 세 가지 바이러스 모두에 대해 임상적으로 관련된 효과를 낼 수 있습니다.

바이러스 나이브 공여자가 있는 조혈모세포이식 환자용 CTL

지금까지 논의된 모든 기증자 특정 T 세포 전략은 관심 있는 바이러스에 대해 혈청 반응 양성인 기증자로부터 파생된 제품을 활용했습니다. 제대혈(CB) 이식편의 사용이 증가함에 따라 바이러스 순진한 기증자 이식편을 받는 환자가 상당히 많습니다. CMV 재활성화는 일반적으로 내인성 바이러스에서 발생하며 혈청 음성 공여자가 있는 혈청 양성 수혜자는 여전히 CMV 발병 위험이 가장 높은 그룹입니다. 제대혈 이식 수혜자로부터 다중 바이러스 특이적 T 세포를 개발하려면 혈청 양성 기증자로부터 기존의 기억 T 세포를 단순히 확장하는 것이 아니라 나이브 T 세포를 프라이밍해야 합니다. IL-7, 12 및 15의 존재 하에 Ad5f35CMVpp65 벡터로 형질도입된 자가 CB 유래 수지상 세포 및 EBV-LCL로 CB 유래 T 세포를 자극하는 프로토콜을 사용하여 다중 바이러스 특이적 T 세포를 20 제대혈 단위의 % 비율. 지금까지 8명의 환자가 독성 없이 CBT 후 예방 또는 치료로 CTL을 받았다. 주입 관련 독성/GvHD는 관찰되지 않았으며 CB 단위의 80%만 받았음에도 불구하고 모든 환자가 30일 이내에 호중구를 이식했습니다. 효능의 초기 증거는 또한 2명의 환자에서 EBV, CMV 및 아데노바이러스의 제거와 3분의 1에서 EBV 바이러스 부하를 감소시키는 것으로 입증되었으며 다른 5명의 환자는 바이러스가 없는 상태를 유지했습니다. 따라서 이러한 결과는 나이브 T 세포(CB) 유래 바이러스 특이적 T 세포를 CBT 후 환자에게 전달하는 것이 안전할 수 있고 생체 내에서 바이러스 특이적 T 세포의 장기간 재구성을 용이하게 할 수 있음을 시사합니다.