アロプリノールは末期腎疾患における左心室肥大を退行させるか: ALTERED 研究 (Altered)

ALTERED 試験は、NHS Tayside、NHS Ayrshire & Arran、NHS Greater Glasgow & Clyde で実施された無作為化二重盲検プラセボ対照多施設研究であり、100mg のアロプリノール (上記の用量漸増研究から確認される用量) を比較します。 、200mg、250mg、300mgまたは350mgをプラセボに。

患者はこの試験に12～13か月間登録されます。

スクリーニング訪問時に、最初の病歴と臨床検査が行われます。 その後、参加者は心エコー検査を受け、過去 4 年間に ECHO を経験していない限り、重大な心不全がないことを確認します。無作為化）訪問。 彼らはまた、安全分析のために採血し、12 誘導 ECG を行い、バイタルサインを記録し、同意すれば 24 時間血圧をモニタリングします。

患者が適格であることが判明したら、彼らは戻ってきます-最初の無作為化のために、スクリーニング後最大4週間までいつでも訪問して投薬します. 透析セッション後のこの無作為化訪問では、適格な参加者はプラセボまたはアロプリノール100mgのいずれかに無作為に割り当てられます。

彼らはアロプリノール/プラセボ 100mg を 2 週間続け、各透析セッションの後にのみ投与します。 FMD、PWV、PWA の測定を行うことができます。 すべての参加者には、FMD、PWV、および PWA の測定値をオプトインまたはオプトアウトする機会が提供されます。これらは二次的な結果の測定のみです。

治験薬が許容される場合、200mg を超える場合は、200mg の投与後、用量漸増試験で選択されたアロプリノールの用量まで、1 週間間隔で用量を増やします。 全血球計算、腎機能、肝機能、ランダム血糖、ヘモグロビンA1C、脂質、カルシウムおよびリン酸塩を含む通常の血液のためにベースライン血液サンプルが採取される。 これらの血液検査は、6、9、12 か月後に繰り返されます。 ルーチンの安全な血液（U + EおよびLFTを含む）は、研究全体の訪問時に透析前に採取されます。 被験者は、ベースライン、2週目、6週目、6か月目、9か月目、および12か月目に追跡されます。研究血液および尿酸レベルは、ベースライン、6週目、6か月目、9か月目、および12か月目に採取されます。 ただし、尿酸塩全体の盲検化を確実にするために、試験が終了するまで研究者は結果を利用できません。 血圧は標準治療の一部として記録され、分析に利用できます。 透析前および透析後の測定値が記録されます。 透析中に除去された体重や体液などの他の変数も、日常的なケアの一部として記録され、分析に利用できます。 参加者が同意すれば、研究の開始時と終了時に24時間BPが実行されます。 心臓MRIスキャンは、12か月の研究期間の開始時と終了時に実行されます。 患者は、臨床的に指示されない限り、通常の投薬をすべて継続します。

CMRI 法 MRI は通常、透析のない日に行われます。 これが不可能な場合、透析日に MRI を行うことはめったにありません。 スクリーニング中のベースラインおよび反復CMR検査（無作為化の0〜6週間前）および最後の12か月後（+/- 6週間）の訪問は、専用のフェーズアレイ心臓を使用して、同様の3Tマグネトムスキャナー（シーメンス、エアランゲン、ドイツ）で実行されますおよびリン分光コイル。 連続した連続した短軸シネは、左心室の垂直長軸と水平長軸から取得されます (心電図ゲート、定常状態の自由歳差運動イメージング [定常状態の歳差運動を伴う真の高速イメージング]、短軸イメージング パラメータは次のとおりです)。繰り返し時間 2.5ms、エコー時間 1.1ms、フリップ角 60°、スライス厚 6mm)。 分析は、心室容量 (EDV、ESV、1 回拍出量)、EF、および左心室質量の評価のために、盲検化された単一の観察者によってオフライン (Argus Software、Siemens) で実行されます。 この 1 人のオブザーバーは、両方のサイトからのスキャンを分析します。 MRI を使用した左心室質量評価の再現性は、このオブザーバーについて導き出されます。 過去の MRI 研究では、テストと再テストの観察者内変動係数 2.0% が通常です。 同じオブザーバーが両方のサイトですべてのスキャンを評価しますが、各サイト間の再現性も評価します。 我々は、ほとんど余分なスキャン時間で簡単に得られる関心のある他の MRI パラメーターを測定する機会を利用します:リン -31 MR 分光法、T1 マッピング、および我々によって既に公開されている方法による大動脈コンプライアンス。価値。

MR スペクトロスコピーは、アロプリノールが ESRD の高エネルギーリン酸塩を増加させるかどうか (PCr:ATP で測定) を確認します。アロプリノールは in vitro で ATP レベルを増加させることが知られており、現在ではヒトの心臓エネルギー (MRI 測定) を改善することが知られているため、その可能性が高いと考えられます。心不全。[31、 [32] 左心室の長軸像からクレアチンリン酸：βアデノシン三リン酸（PCr：ATP）比を比較して、高エネルギーリン酸（HEP）を測定します。 [29] さらに、MRI を使用して大動脈血管コンプライアンスと脈波速度 [30] を評価します。これは、評価される内皮/血管機能の他の末梢血管測定を十分に補完するシネ横胸部大動脈ゲート定常状態自由歳差運動取得を使用します (以下を参照)。 研究中にいずれかのサイトのスキャナーが長期間使用できなくなった場合は、代替のスキャナーが使用されます。 研究全体を通して、最適な研究結果が確実に得られるように MRI 法を適宜調整します。

FMD FMD は、メイン トライアルのすべての参加者に提供されますが、メイン トライアルへの参加に影響を与えることなく断ることができます。

上腕動脈の口蹄疫は、フィリップス iE33 超音波装置（フィリップス メディカル システムズ、英国）を使用して、3 回の来院（ベースライン、9 か月目、12 か月目）で瘻孔のない腕で行われます。上腕動脈反応性タスクフォース。 [33] 上腕動脈は、11.3 MHz プローブを使用して、肘の上で縦方向に画像化されます。 画像を 2 分間記録した後、肘の下のカフを 200 mmHg (または SBP より 50 mmHg 高い方) まで 5 分間膨張させ、急速に収縮させることにより、前腕虚血を誘導します。 結果として生じる反応性充血は、さらに 2 分間記録されます。 休息期間の後、0.4mgの三硝酸グリセリルを舌下に投与して内皮非依存性拡張を測定して、手順を繰り返す。 FMD は、安静時のベースライン直径に対する直径の変化率として表されます。 すべての口蹄疫の分析は、観察者間の変動を避けるために、1 人の訓練を受けた研究者 (臨床研究フェロー) によって Brachial Analyzer ソフトウェア (Medical Imaging Applications, LLC) で実行されます。 この治験責任医師は、割り当てられた治療法を知らされません。 FMD の観察者内変動係数は、通常 5.2% です。 2 つのサイトがあるにもかかわらず、信頼できる結果を保証する 2 つの要因: 各患者は常に同じ機器で研究され、可能な限り同じ個人 (研究員) が両方のサイトですべてのテストを行い、それらを (盲目的に) 解釈します。 さらに安心させるために、盲検化された超音波スキャンの選択を再分析して、各部位および部位間で良好な再現性を確保します。

Applanation Tonometry PWA は、メイン トライアルのすべての参加者に提供されますが、メイン トライアルへの参加に影響を与えることなく拒否することができます。

脈波解析（PWA）および PWV は、Sphygmocor システムを使用して 3 回の来院時（ベースライン、9 か月目および 12 か月目）に、橈骨波形および橈骨頸動脈波形をそれぞれ記録することにより、瘻孔のない腕で決定されます。 中央の AIx は、心拍数 75 拍/分に修正されます。 可能な限り、割り当てられた治療法を知らない 1 人の訓練を受けた研究者 (臨床研究フェロー) が、両方のサイトで PWA と PWV を実行します。 また、グラスゴーのサイトで行われる MRI で全身水分を測定するために、同時に生体インピーダンスも使用します。 [21] . これは、両方のサイトで MRI から拡張末期ボリューム データを補完します。 私たちの指標研究では、EDVが低下しましたが、これが後負荷の減少によるものなのか、体水分の全体的な減少によるものなのかはわかりませんでした.[21] 生体インピーダンスは、これを決定するのに役立ちます。

研究用血液検査 研究用血液は、ベースライン、6 週目、および 6、9、12 か月目に採取されます。研究用血液には、BNP、炎症マーカー、およびその他の対象マーカーが含まれます。 追加のマーカーは、後日、サンプルでテストされる場合があります。 各来院時に採取される研究用血液の総量は 30ml を超えません。 また、研究への参加に影響を与えることなく拒否できる、将来の倫理的に承認された遺伝子検査の同意を求めるものとします。 これについて同意が得られた場合、研究の最後に 10ml の血液が採取され、匿名で保存されます。これらのサンプルのその後の分析は、分析前に研究倫理委員会の承認を受ける必要があります。

有害事象 有害事象は、来院ごとに症状を調べ、定期的な血液サンプルをモニタリングすることによって求められます。