Regressiert ALlopurinol die linksventrikuläre Hypertrophie im Endstadium einer Nierenerkrankung: Die ALTERED-Studie (Altered)

Die ALTERED-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie, die in NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde durchgeführt wurde, um Allopurinol (Dosis muss anhand der oben erwähnten Dosiseskalationsstudie bestätigt werden) mit 100 mg zu vergleichen , 200 mg, 250 mg, 300 mg oder 350 mg zu Placebo.

Die Patienten werden für einen Zeitraum von 12 bis 13 Monaten in diese Studie aufgenommen.

Beim Screening-Besuch wird eine erste Anamnese und klinische Untersuchung durchgeführt. Die Teilnehmer werden dann einem Echokardiogramm unterzogen, um sicherzustellen, dass keine signifikante Herzinsuffizienz vorliegt, es sei denn, sie hatten in den letzten 4 Jahren ein ECHO. Sollte der Teilnehmer für die Studie in Frage kommen, wird ihm vor seinem Ausgangswert eine kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen ( Randomisierung) besuchen. Ihnen wird auch Blut für Sicherheitsanalysen abgenommen, ein 12-Kanal-EKG durchgeführt, Vitalfunktionen aufgezeichnet und, wenn sie damit einverstanden sind, eine 24-Stunden-Blutdrucküberwachung durchgeführt.

Sobald bekannt ist, dass der Patient in Frage kommt, wird er zurückkehren – für die erste Randomisierung, Dosierungsbesuch zu einem beliebigen Zeitpunkt bis zu vier Wochen nach dem Screening. Bei diesem Randomisierungsbesuch nach der Dialysesitzung werden geeignete Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder Placebo oder Allopurinol 100 mg zugeteilt.

Sie werden weiterhin 2 Wochen lang Allopurinol/Placebo 100 mg einnehmen, wobei die Dosis nur nach jeder Dialysesitzung verabreicht wird. Sie können FMD-, PWV- und PWA-Messungen durchführen lassen. Allen Teilnehmern wird die Möglichkeit geboten, sich für oder gegen die FMD-, PWV- und PWA-Messungen zu entscheiden, die nur sekundäre Ergebnismessungen sind.

Wenn die Studienmedikamente vertragen werden, würde die Dosis nach der 200-mg-Dosis in wöchentlichen Abständen auf die in der Dosiseskalationsstudie gewählte Allopurinol-Dosis erhöht, wenn diese 200 mg übersteigt. Grundlinien-Blutproben werden für routinemäßige Blutuntersuchungen entnommen, einschließlich Vollblutbild, Nierenfunktion, Leberfunktion, zufälliger Blutzucker, Hämoglobin A1C, Lipide, Kalzium und Phosphat. Diese Blutuntersuchungen werden nach 6, 9 und 12 Monaten wiederholt. Routinemäßiges Sicherheitsblut (einschließlich U+Es und LFTs) wird während der gesamten Studie vor der Dialyse bei Besuchen entnommen. Die Probanden werden zu Studienbeginn, Woche 2, Woche 6, Monat 6, Monat 9 und Monat 12 beobachtet. Forschungsblut und Harnsäurespiegel werden zu Studienbeginn, Woche 6, Monate 6, 9 und 12 entnommen. Um jedoch eine Verblindung während des gesamten Zeitraums zu gewährleisten, werden die Ergebnisse den Prüfärzten erst am Ende der Studie zur Verfügung gestellt. Der Blutdruck wird im Rahmen der Standardversorgung aufgezeichnet und steht zur Analyse zur Verfügung. Messwerte vor und nach der Dialyse werden aufgezeichnet. Andere Variablen wie Gewicht und Flüssigkeit, die während der Dialyse entfernt werden, werden ebenfalls im Rahmen der Routineversorgung notiert und stehen für die Analyse zur Verfügung. 24-Stunden-BP wird zu Beginn und am Ende der Studie durchgeführt, wenn die Teilnehmer zustimmen. Herz-MRT-Scans werden zu Beginn und am Ende des 12-monatigen Studienzeitraums durchgeführt. Die Patienten werden weiterhin ihre gewohnte Medikation einnehmen, die unverändert bleibt, es sei denn, es ist klinisch indiziert.

CMRI-Methoden Die MRTs werden normalerweise an einem Tag ohne Dialyse durchgeführt. Wenn dies nicht möglich ist, führen wir selten an einem Dialysetag ein MRT durch. Grundlinien- und Wiederholungs-CMR-Untersuchungen beim Screening (zwischen 0-6 Wochen vor der Randomisierung) und nach dem letzten 12-Monats-Besuch (+/- 6 Wochen) werden auf ähnlichen 3T-Magnetom-Scannern (Siemens, Erlangen, Deutschland) unter Verwendung eines dedizierten Phase-Array-Herzmittels durchgeführt und Phosphor-Spektroskopiespulen. Serielle zusammenhängende Kurzachsen-Cines werden von der vertikalen Längsachse und der horizontalen Längsachse des linken Ventrikels erfasst (elektrokardiogrammgesteuerte Bildgebung mit freier Präzession im Steady-State [echte schnelle Bildgebung mit Steady-State-Präzession], wobei die Bildgebungsparameter der kurzen Achse sind eine Wiederholungszeit von 2,5 ms, eine Echozeit von 1,1 ms, einen Kippwinkel von 60° und eine Schichtdicke von 6 mm). Die Analyse wird offline (Argus Software, Siemens) von einem einzelnen verblindeten Beobachter zur Beurteilung von ventrikulären Volumina (EDV, ESV, Schlagvolumen), EF und linksventrikulärer Masse durchgeführt. Dieser einzelne Beobachter analysiert Scans von beiden Standorten. Die Reproduzierbarkeit der Beurteilung der linksventrikulären Masse mittels MRT wird für diesen Beobachter abgeleitet. In unseren bisherigen MRT-Studien ist ein Test-Retest-Intraobserver-Variationskoeffizient von 2,0 % üblich. Wir werden auch die Reproduzierbarkeit zwischen den einzelnen Standorten bewerten, obwohl derselbe Beobachter alle Scans an beiden Standorten bewerten wird. Wir werden die Gelegenheit nutzen, um andere interessante MRT-Parameter zu messen, die leicht mit wenig zusätzlicher Scanzeit erhalten werden können: Phosphor-31-MR-Spektroskopie, T1-Mapping und Aorten-Compliance mit bereits von uns veröffentlichten Methoden.[29, 30] Beide werden einen signifikanten Mehrwert bringen Wert.

Die MR-Spektroskopie wird zeigen, ob Allopurinol hochenergetische Phosphate in ESRD (gemessen durch PCr:ATP) erhöht, was wahrscheinlich der Fall ist, da bekannt ist, dass es die ATP-Spiegel in vitro erhöht und es jetzt bekannt ist, dass es die Herzenergie (MRT gemessen) beim Menschen verbessert Herzinsuffizienz.[31, 32] Wir werden hochenergetische Phosphate (HEP) messen und das Verhältnis von Phosphokreatin : Beta-Adenosintriphosphat (PCr:ATP) aus den Längsachsenansichten des linken Ventrikels vergleichen.[29] Darüber hinaus werden wir die MRT verwenden, um die vaskuläre Compliance der Aorta und die Pulswellengeschwindigkeit [30] unter Verwendung von cine transversalen thorakalen Aorten-gated Steady-State-freien Präzessionserfassungen zu beurteilen, die die anderen peripheren vaskulären Messungen der endothelialen/vaskulären Funktion, die bewertet werden, gut ergänzen werden (siehe unten). Sollte während der Studie ein Scanner an einem Standort für längere Zeit nicht verfügbar sein, wird ein alternativer Scanner verwendet. Während der gesamten Studie werden die MRT-Methoden gegebenenfalls angepasst, um sicherzustellen, dass optimale Studienergebnisse erzielt werden können.

FMD FMD wird allen Teilnehmern der Hauptstudie angeboten, kann aber abgelehnt werden, ohne dass ihre Teilnahme an der Hauptstudie beeinträchtigt wird.

FMD an der A. brachialis wird im Nicht-Fistel-Arm bei drei Besuchen (Basislinie, Monat 9 und Monat 12) mit einem Philips iE33-Ultraschallgerät (Phillips Medical Systems, Vereinigtes Königreich) gemäß den von der International festgelegten Richtlinien durchgeführt Task Force zur Reaktivität der Arteria brachialis.[33] Die Arteria brachialis wird mit einer 11,3-MHz-Sonde längs über dem Ellbogen abgebildet. Das Bild wird 2 Minuten lang aufgezeichnet, gefolgt von der Induktion einer Unterarmischämie durch Aufblasen einer Manschette unterhalb des Ellbogens auf 200 mmHg (oder 50 mmHg über SBP, je nachdem, welcher Wert höher ist) für 5 Minuten und schnelles Ablassen. Die resultierende reaktive Hyperämie wird für weitere 2 Minuten aufgezeichnet. Nach einer Ruhephase wird das Verfahren wiederholt, wobei 0,4 mg Glyceryltrinitrat sublingual verabreicht werden, um eine Endothel-unabhängige Dilatation zu bestimmen. FMD wird als prozentuale Änderung des Durchmessers relativ zum Ausgangsdurchmesser im Ruhezustand ausgedrückt. Die Analyse aller FMDs wird mit der Brachial Analyzer-Software (Medical Imaging Applications, LLC) von einem einzigen ausgebildeten Prüfer (dem klinischen Forschungsstipendiaten) durchgeführt, um Schwankungen zwischen den Beobachtern zu vermeiden. Dieser Prüfarzt ist für zugewiesene Behandlungen blind. Unser Intra-Observer-Variationskoeffizient für MKS beträgt normalerweise 5,2 %. Zwei Faktoren sollen trotz zweier Standorte verlässliche Ergebnisse gewährleisten: Jeder Patient wird immer an denselben Geräten untersucht, und möglichst dieselbe Person (der wissenschaftliche Mitarbeiter) führt alle Tests durch und interpretiert sie (blind) an beiden Standorten. Zur weiteren Sicherheit wird eine Auswahl verblindeter Ultraschalluntersuchungen erneut analysiert, um eine gute Reproduzierbarkeit an jedem Standort und zwischen den Standorten sicherzustellen.

Applanationstonometrie PWA wird allen Teilnehmern der Hauptstudie angeboten, kann aber abgelehnt werden, ohne dass ihre Teilnahme an der Hauptstudie beeinträchtigt wird.

Pulswellenanalyse (PWA) und PWV werden im Arm ohne Fistel durch Aufzeichnung der radialen Wellenformen bzw. der radialen Karotiswellenformen bei drei Besuchen (Basislinie, Monat 9 und Monat 12) mit dem Sphygmocor-System bestimmt. Der zentrale AIx wird auf eine Herzfrequenz von 75 Schlägen/min korrigiert. Wo immer möglich, wird ein einziger ausgebildeter Prüfer (der klinische Forschungsstipendiat), der die zugewiesene Behandlung nicht kennt, die PWA und PWV an beiden Standorten durchführen. Wir werden auch Bioimpedanz zur gleichen Zeit verwenden, um das Gesamtkörperwasser in MRTs zu messen, die an Standorten in Glasgow durchgeführt werden.[21] . Dies wird die enddiastolischen Volumendaten aus dem MRT an beiden Stellen ergänzen. In unserer Indexstudie sank das EDV, aber wir wussten nicht, ob dies auf die Reduzierung der Nachlast oder auf einen globalen Rückgang des Körperwassers zurückzuführen war.[21] Die Bioimpedanz hilft dabei, dies zu bestimmen.

Forschungsblutuntersuchungen Forschungsblut wird zu Studienbeginn, in Woche 6 und in den Monaten 6, 9 und 12 entnommen. Forschungsblut umfasst BNP, Entzündungsmarker und andere relevante Marker. Zusätzliche Marker können zu einem späteren Zeitpunkt an den Proben getestet werden. Die Gesamtmenge an Forschungsblut, die bei jedem Besuch entnommen wird, beträgt nicht mehr als 30 ml. Wir werden auch die Zustimmung für zukünftige ethisch zugelassene Gentests einholen, die abgelehnt werden können, ohne die Teilnahme an der Studie zu beeinträchtigen. Wenn dem zugestimmt wird, werden am Ende der Studie 10 ml Blut entnommen und anonym aufbewahrt – jede nachfolgende Analyse dieser Proben unterliegt vor der Analyse der Genehmigung einer Forschungsethikkommission.

Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse werden durch Symptomabfrage bei jedem Besuch und durch Überwachung routinemäßiger Blutproben gesucht.