Regresserer ALlopurinol til venstre ventrikkelhypertrofi i sluttstadiet nyresykdom: The ALTERED-studien (Altered)

ALTERED-studien er en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert multisenterstudie utført i NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde for å sammenligne allopurinol (dose som skal bekreftes fra doseøkningsstudien nevnt ovenfor) ved enten 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg eller 350 mg til placebo.

Pasienter vil bli registrert i denne studien i en periode på mellom 12 og 13 måneder.

Ved screeningbesøk vil en første anamnese og klinisk undersøkelse bli utført. Deltakerne vil deretter gjennomgå et ekkokardiogram for å sikre at det ikke er signifikant hjertesvikt med mindre de har hatt EKHO de siste 4 årene.. Skulle deltakeren være kvalifisert for studien, vil de ha en hjertemagnetisk resonansavbildning (MRI) før deres baseline ( randomisering) besøk. De vil også få tatt blod for sikkerhetsanalyse, få utført et 12-avlednings EKG, registrert vitale tegn og, hvis de er enige, ha 24 timers blodtrykksovervåking.

Når pasienten er kjent for å være kvalifisert, vil de returnere - for første randomisering, doseringsbesøk når som helst inntil fire uker etter screening. Ved dette randomiseringsbesøket etter dialysesesjonen vil kvalifiserte deltakere bli tilfeldig tildelt enten placebo eller allopurinol 100 mg.

De vil fortsette på allopurinol/placebo 100 mg i 2 uker, med dosering kun etter hver dialyseøkt. De kan få målt MKS, PWV og PWA. Alle deltakere vil bli tilbudt muligheten til å velge inn eller ut av MKS-, PWV- og PWA-målingene, som kun er sekundære utfallsmål.

Hvis studiemedikamenter tolereres, vil dosen økes med ukentlige intervaller etter 200 mg dosen til allopurinoldosen valgt av doseøkningsstudien, hvis den er større enn 200 mg. Baseline blodprøver vil bli tatt for rutinemessige blodprøver inkludert full blodtelling, nyrefunksjon, leverfunksjon, tilfeldig blodsukker, hemoglobin A1C, lipider, kalsium og fosfat. Disse blodprøvene vil bli gjentatt etter 6, 9 og 12 måneder. Rutinemessig sikkerhetsblod (inkludert U+E og LFT) vil bli tatt før dialyse ved besøk gjennom hele studien. Forsøkspersonene vil bli fulgt ved baseline, uke 2, uke 6, måned 6, måned 9 og måned 12. Forskningsblod og uratnivåer vil bli tatt ved baseline, uke 6, måned 6, 9 og 12. For å sikre blinding gjennom urat vil imidlertid ikke resultatene gjøres tilgjengelige for etterforskerne før slutten av forsøket. BP registreres som en del av standardbehandling og vil være tilgjengelig for analyse. Målinger før og etter dialyse vil bli registrert. Andre variabler som vekt og væske fjernet under dialyse er også notert som en del av rutinemessig behandling og vil være tilgjengelig for analyse. 24-timers BP vil bli utført ved starten og slutten av studien hvis deltakerne samtykker. Hjerte MR-skanninger vil bli utført ved starten og slutten av studieperioden på 12 måneder. Pasientene vil fortsette med all sin vanlige medisinering, som vil forbli uendret gjennom med mindre det er klinisk indisert.

CMRI-metoder MR-undersøkelsene vil normalt bli utført på en dag uten dialyse. Hvis dette ikke er mulig, vil vi sjelden utføre MR på en dialysedag. Baseline og gjentatte CMR-undersøkelser i screening (mellom 0-6 uker før randomisering) og etter siste 12 måneders (+/- 6 uker) besøk vil bli utført på lignende 3T Magnetom-skannere (Siemens, Erlangen, Tyskland) ved bruk av dedikert fasearray-hjerte og fosforspektroskopiske spoler. Seriell sammenhengende kortakse-cines vil bli hentet fra den vertikale langaksen og den horisontale langaksen til venstre ventrikkel (elektrokardiogram-gated, steady-state fri presesjonsavbildning [ekte rask avbildning med steady-state presesjon], med kortakse-avbildningsparameterne som en repetisjonstid på 2,5 ms, ekkotid på 1,1 ms, vendingsvinkel på 60° og skivetykkelse 6 mm). Analyse vil bli utført offline (Argus Software, Siemens) av en enkelt blindet observatør for vurdering av ventrikkelvolumer (EDV, ESV, slagvolum), EF og venstre ventrikkelmasse. Denne enkeltobservatøren vil analysere skanninger fra begge nettstedene. Reproduserbarheten til venstre ventrikkelmassevurdering ved bruk av MR vil bli utledet for denne observatøren. En test-retest intraobservatør variasjonskoeffisient på 2,0 % er vanlig i våre tidligere MR-studier. Vi vil også vurdere reproduserbarheten mellom hvert sted, selv om samme observatør vil vurdere alle skanninger på begge steder. Vi vil benytte anledningen til å måle andre MR-parametere av interesse som enkelt oppnås med lite ekstra skannetid: Fosfor -31 MR-spektroskopi, T1-kartlegging og aorta-komplians ved metoder som allerede er publisert av oss.[29, 30] Begge vil gi betydelige tillegg. verdi.

MR-spektroskopi vil se om allopurinol øker høyenergifosfater i ESRD (målt ved PCr:ATP), noe det sannsynligvis vil gjøre siden det er kjent for å øke ATP-nivået in vitro og det er nå kjent for å forbedre hjerteenergien (MRI målt) hos mennesker hjertesvikt.[31, 32] Vi vil måle høyenergifosfater (HEP), og sammenligne Phosphocreatine: Beta-adenosintrifosfat-forholdet (PCr:ATP) fra langaksen av venstre ventrikkel.[29] I tillegg vil vi bruke MR for å vurdere aorta vaskulær etterlevelse og pulsbølgehastighet [30] ved å bruke cine transversale thoracic aorta gated steady state frie presesjonsinnhentinger som vil komplementere godt de andre perifere vaskulære målene for endotelial/vaskulær funksjon som vurderes (se nedenfor). Skulle en skanner på et sted bli utilgjengelig i en lengre periode i løpet av studien, vil en alternativ skanner bli brukt. Gjennom hele studien vil MR-metodene bli tilpasset etter behov for å sikre at optimale studieresultater kan oppnås.

FMD FMD vil bli tilbudt alle deltakere i hovedforsøket, men kan bli avslått uten at det påvirker deres deltakelse i hovedforsøket.

FMD på arterien brachialis vil bli utført i armen uten fistel ved tre besøk (baseline, måned 9 og måned 12) ved bruk av en Philips iE33 ultralydmaskin (Phillips Medical Systems, Storbritannia) i henhold til retningslinjene satt av International Brachial artery Reactivity Task Force.[33] Brachialisarterien vil bli avbildet i lengderetningen over albuen ved hjelp av en 11,3 MHz sonde. Bildet vil bli tatt opp i 2 minutter, etterfulgt av induksjon av underarmsiskemi ved å blåse opp en mansjett under albuen til 200 mmHg (eller 50 mmHg over SBP, avhengig av hva som er høyest) i 5 minutter og tømme raskt. Den resulterende reaktive hyperemien vil bli registrert i ytterligere 2 minutter. Etter en hvileperiode vil prosedyren gjentas, med 0,4 mg glyceryltrinitrat som administreres sublingualt for å bestemme endotel-uavhengig dilatasjon. FMD vil uttrykkes som prosent endring i diameter i forhold til grunnlinjediameteren i hvile. Analyse av alle MKS vil bli utført på Brachial Analyzer-programvare (Medical Imaging Applications, LLC) av en enkelt utdannet etterforsker (den kliniske stipendiat) for å unngå inter-observatørvariabilitet. Denne etterforskeren vil være blind for tildelte behandlinger. Vår intra-observatør variasjonskoeffisient for MKS er vanligvis 5,2 %. To faktorer bør sikre pålitelige resultater til tross for at det er to steder: hver pasient vil alltid bli studert på samme utstyr, og der det er mulig vil den samme personen (stipendiat) gjøre alle testene og tolke dem (blindt) på begge stedene. For ytterligere sikkerhet vil et utvalg blindede ultralydskanninger bli analysert på nytt for å sikre god reproduserbarhet på hvert sted og mellom steder.

Applanation Tonometri PWA vil bli tilbudt alle deltakere i hovedforsøket, men kan bli avslått uten å påvirke deres deltakelse i hovedforsøket.

Pulsbølgeanalyse (PWA) og PWV vil bli bestemt i ikke-fistelarmen ved å registrere henholdsvis de radiale bølgeformene og radial-carotisbølgeformene ved tre besøk (baseline, måned 9 og måned 12) ved bruk av Sphygmocor-systemet. Den sentrale AIx vil bli korrigert til en hjertefrekvens på 75 slag/min. Der det er mulig, vil en enkelt utdannet etterforsker (den kliniske stipendiat) som er blind for den tildelte behandlingen utføre PWA og PWV på begge steder. Vi vil også bruke bioimpedans samtidig for å måle totalt kroppsvann i MR-er utført på Glasgow-steder.[21] . Dette vil utfylle data for sluttdiastolisk volum fra MR på begge steder. I vår indeksstudie falt EDV, men vi visste ikke om dette skyldtes etterbelastningsreduksjon eller et globalt fall i kroppsvann.[21] Bioimpedans vil bidra til å bestemme dette.

Forskningsblodprøver Forskningsblod vil bli tatt ved baseline, uke 6 og måned 6, 9 og 12. Forskningsblod vil inkludere BNP, inflammatoriske markører og andre markører av interesse. Ytterligere markører kan testes på prøvene på et senere tidspunkt. Den totale mengden forskningsblod tatt ved hvert besøk vil ikke være mer enn 30 ml. Vi skal også søke samtykke for fremtidig etisk godkjent genetisk testing som kan avvises uten å påvirke deltakelsen i studien. Hvis det er gitt enighet om dette, vil 10 ml blod bli tatt ved slutten av studien og lagret anonymt - enhver påfølgende analyse av disse prøvene vil være underlagt godkjenning av en forskningsetisk komité før analyse.

Uønskede hendelser Bivirkninger vil bli oppsøkt ved symptomforespørsel ved hvert besøk og ved overvåking av rutinemessige blodprøver.