别嘌呤醇是否能使终末期肾病中的左心室肥大退化：改变的研究 (Altered)

ALTERED 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，在 NHS Tayside、NHS Ayrshire & Arran 和 NHS Greater Glasgow & Clyde 进行，比较别嘌醇（剂量由上述剂量递增研究确认），100 毫克, 200mg, 250mg, 300mg 或 350mg 至安慰剂。

患者将被纳入该试验，为期 12 至 13 个月。

在筛选访视时，将进行初步病史和临床检查。 然后，参与者将接受超声心动图检查，以确保没有明显的心力衰竭，除非他们在过去 4 年中接受过 ECHO 检查。如果参与者符合研究条件，他们将在基线之前进行心脏磁共振成像 (MRI) 扫描（随机化）访问。 他们还将抽血进行安全分析，进行 12 导联心电图检查，记录生命体征，如果他们同意进行 24 小时血压监测。

一旦已知患者符合条件，他们将返回 - 进行第一次随机化，在筛选后最多四个星期的任何时间进行给药访问。 在这次透析后随机访视中，符合条件的参与者将被随机分配到安慰剂组或别嘌醇 100 毫克组。

他们将继续服用别嘌醇/安慰剂 100 毫克 2 周，仅在每次透析后给药。 他们可以进行 FMD、PWV 和 PWA 测量。 所有参与者都将有机会选择加入或退出 FMD、PWV 和 PWA 测量，这些仅是次要结果测量。

如果研究药物是耐受的，则剂量将在 200 毫克剂量后以每周间隔增加至剂量递增研究选择的别嘌醇剂量（如果大于 200 毫克）。 基线血样将用于常规血液，包括全血细胞计数、肾功能、肝功能、随机血糖、血红蛋白 A1C、脂质、钙和磷酸盐。 这些血液测试将在 6、9 和 12 个月时重复进行。 在整个研究期间，将在透析前进行常规安全血液（包括 U+E 和 LFT）。 将在基线、第 2 周、第 6 周、第 6 个月、第 9 个月和第 12 个月跟踪受试者。将在基线、第 6 周、第 6、9 和 12 个月采集研究血液和尿酸盐水平。 然而，为了确保整个尿酸盐结果在试验结束前不会提供给研究人员，以确保在整个过程中采用盲法。 BP 被记录为标准护理的一部分，并将可用于分析。 将记录透析前和透析后的读数。 其他变量，例如透析过程中去除的体重和液体，也被记录为常规护理的一部分，并将可用于分析。 如果参与者同意，将在研究开始和结束时进行 24 小时 BP。 心脏 MRI 扫描将在 12 个月的研究期开始和结束时进行。 患者将继续使用所有常用药物，除非有临床指征，否则药物将始终保持不变。

CMRI 方法 MRI 通常在非透析日进行。 如果这不可能，那么我们很少会在透析日进行 MRI。 筛选中的基线和重复 CMR 检查（随机化前 0-6 周之间）和最后 12 个月（+/- 6 周）访问后将使用专用相控阵心脏在类似的 3T Magnetom 扫描仪（西门子，埃尔兰根，德国）上进行和磷光谱线圈。 将从左心室的垂直长轴和水平长轴采集连续的短轴电影（心电图门控，稳态自由进动成像 [具有稳态进动的真正快速成像]，短轴成像参数为重复时间 2.5ms，回波时间 1.1ms，翻转角 60°，切片厚度 6mm）。 将由单盲观察者离线进行分析（Argus Software，Siemens），以评估心室容积（EDV、ESV、每搏输出量）、EF 和左心室质量。 这个单一的观察者将分析来自两个站点的扫描。 将为该观察者导出使用 MRI 进行左心室质量评估的可重复性。 在我们过去的 MRI 研究中，2.0% 的重测 intraobserver 变异系数很常见。 我们还将评估每个站点之间的再现性，尽管同一观察员将评估两个站点的所有扫描。 我们将借此机会测量其他感兴趣的 MRI 参数，这些参数只需很少的额外扫描时间即可轻松获得：磷 -31 MR 光谱、T1 映射和主动脉顺应性（通过我们已经发布的方法）。[29、30] 两者都会显着增加价值。

MR 光谱学将查看别嘌醇是否会增加 ESRD 中的高能磷酸盐（通过 PCr:ATP 测量），这很可能会发生，因为已知它会在体外增加 ATP 水平，现在已知它可以改善人类的心脏能量学（MRI 测量）心力衰竭[31, 32] 我们将测量高能磷酸盐 (HEP)，从左心室的长轴视图比较磷酸肌酸：β 三磷酸腺苷 (PCr:ATP) 比率。 [29] 此外，我们将使用 MRI 评估主动脉血管顺应性和脉搏波速度 [30]，使用电影横向胸主动脉门控稳态自由进动采集，这将很好地补充正在评估的其他外周血管内皮/血管功能测量（见下文）。 如果在研究期间任何站点的扫描仪长时间无法使用，将使用替代扫描仪。 在整个研究过程中，将酌情调整 MRI 方法，以确保获得最佳研究结果。

FMD FMD 将提供给主要试验的所有参与者，但可以在不影响他们参与主要试验的情况下被拒绝。

根据国际协会制定的指南，将使用飞利浦 iE33 超声机（英国菲利普斯医疗系统）在非瘘管手臂上进行三次 FMD（基线、第 9 个月和第 12 个月）肱动脉反应性工作组[33] 将使用 11.3 MHz 探头对肘部上方的肱动脉进行纵向成像。 图像将被记录 2 分钟，然后通过将肘部下方的袖带充气至 200 mmHg（或 SBP 以上 50 mmHg，以较高者为准）5 分钟并快速放气来诱导前臂缺血。 将进一步记录由此产生的反应性充血 2 分钟。 休息一段时间后，将重复该程序，舌下给予 0.4mg 三硝酸甘油酯以确定不依赖内皮的扩张。 FMD 将表示为相对于静止时基线直径的直径变化百分比。 所有 FMD 的分析将由一名训练有素的调查员（临床研究员）在 Brachial Analyzer 软件（医学成像应用程序，LLC）上进行，以避免观察者间的差异。 该研究者将对分配的治疗视而不见。 我们的 FMD 观察者内部变异系数通常为 5.2%。 尽管有两个地点，但有两个因素应该确保可靠的结果：每位患者将始终在相同的设备上进行研究，并且尽可能由同一个人（研究员）在两个地点进行所有测试并（盲目地）解释它们。 为了进一步保证，将重新分析一系列盲法超声扫描，以确保每个站点和站点之间的良好再现性。

Applanation Tonometry PWA 将提供给主要试验的所有参与者，但可以在不影响他们参与主要试验的情况下被拒绝。

脉搏波分析 (PWA) 和 PWV 将通过使用 Sphygmocor 系统在三次就诊（基线、第 9 个月和第 12 个月）时分别记录径向波形和径向颈动脉波形来确定非瘘管臂。 中央 AIx 将被校正为 75 次/分钟的心率。 在可能的情况下，一个对分配的治疗视而不见的受过培训的调查员（临床研究员）将在两个地点执行 PWA 和 PWV。 我们还将同时使用生物阻抗来测量在格拉斯哥站点进行的 MRI 中的全身水分。 [21] . 这将补充来自两个站点的 MRI 的舒张末期体积数据。 在我们的指数研究中，EDV 下降了，但我们不知道这是由于后负荷减少还是全身水分下降所致。 [21] 生物阻抗将有助于确定这一点。

研究血液测试 研究血液将在基线、第 6 周和第 6、9 和 12 个月采集。研究血液将包括 BNP、炎症标记物和其他感兴趣的标记物。 稍后可能会在样品上测试其他标记。 每次访视的研究用血总量不超过 30 毫升。 我们还将征求对未来伦理批准的基因测试的同意，该测试可以在不影响参与研究的情况下被拒绝。 如果就此达成协议，将在研究结束时采集 10 毫升血液并匿名保存——对这些样本的任何后续分析都将在分析前获得研究伦理委员会的批准。

不利事件 不利事件将通过每次就诊时的症状询问和通过监测常规血样来寻找。