Czy allopurynol powoduje regresję przerostu lewej komory w schyłkowej fazie choroby nerek: badanie ALTERED (Altered)

Badanie ALTERED to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone w NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran oraz NHS Greater Glasgow & Clyde w celu porównania allopurynolu (dawka do potwierdzenia w badaniu dotyczącym zwiększania dawki opisanym powyżej) w dawce 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg lub 350 mg na placebo.

Pacjenci zostaną włączeni do tego badania na okres od 12 do 13 miesięcy.

Podczas wizyty przesiewowej zostanie przeprowadzony wstępny wywiad i badanie kliniczne. Następnie uczestnicy zostaną poddani badaniu echokardiograficznemu, aby upewnić się, że nie wystąpiła u nich istotna niewydolność serca, chyba że w ciągu ostatnich 4 lat wykonano u nich badanie ECHO. Jeśli uczestnik kwalifikuje się do udziału w badaniu, zostanie poddany badaniu metodą rezonansu magnetycznego serca (MRI) przed punktem wyjściowym ( Randomizacja) wizyty. Zostaną również pobrane krew do analizy bezpieczeństwa, wykonane 12-odprowadzeniowe EKG, zarejestrowane parametry życiowe i, jeśli wyrażą zgodę, będą monitorowane przez 24 godziny.

Gdy wiadomo, że pacjent się kwalifikuje, powróci – na pierwszą randomizację, wizytę w celu podania dawki w dowolnym momencie do czterech tygodni po badaniu przesiewowym. Podczas tej wizyty z randomizacją po sesji dializy kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy placebo lub allopurynolu 100 mg.

Będą kontynuować przyjmowanie allopurynolu/placebo w dawce 100 mg przez 2 tygodnie, podając dawkę wyłącznie po każdej sesji dializy. Mogą wykonać pomiary FMD, PWV i PWA. Wszyscy uczestnicy będą mieli możliwość wyrażenia zgody lub rezygnacji z pomiarów FMD, PWV i PWA, które są jedynie drugorzędnymi miarami wyników.

Jeśli badane leki są tolerowane, dawka byłaby zwiększana w odstępach tygodniowych po podaniu dawki 200 mg do dawki allopurynolu wybranej w badaniu zwiększania dawki, jeśli jest większa niż 200 mg. Zostaną pobrane podstawowe próbki krwi do rutynowych badań krwi, w tym pełnej morfologii krwi, czynności nerek, czynności wątroby, losowego stężenia glukozy we krwi, hemoglobiny A1C, lipidów, wapnia i fosforanów. Te badania krwi zostaną powtórzone po 6, 9 i 12 miesiącach. Rutynowe bezpieczne próbki krwi (w tym U+E i LFT) będą pobierane przed dializą podczas wizyt w trakcie badania. Pacjenci będą obserwowani na początku badania, tydzień 2, tydzień 6, miesiąc 6, miesiąc 9 i miesiąc 12. Badania krwi i poziomy moczanów będą pobierane na początku, tydzień 6, miesiąc 6, 9 i 12. Jednak, aby zapewnić zaślepienie przez cały czas, wyniki moczanów nie będą udostępniane badaczom do końca badania. BP jest rejestrowane w ramach standardowej opieki i będzie dostępne do analizy. Odczyty przed i po dializie będą rejestrowane. Inne zmienne, takie jak waga i płyn usuwany podczas dializy, są również odnotowywane w ramach rutynowej opieki i będą dostępne do analizy. 24-godzinne BP zostanie wykonane na początku i na końcu badania, jeśli uczestnicy wyrażą na to zgodę. Skany MRI serca zostaną wykonane na początku i na końcu 12-miesięcznego okresu badania. Pacjenci będą nadal przyjmować wszystkie zwykłe leki, które pozostaną niezmienione przez cały czas, chyba że istnieją wskazania kliniczne.

Metody CMRI MRI zwykle wykonuje się w dniu bez dializy. Jeśli nie jest to możliwe, rzadko wykonujemy rezonans magnetyczny w dniu dializy. Wyjściowe i powtórne badania CMR w badaniach przesiewowych (między 0-6 tygodniami przed randomizacją) i po ostatniej 12-miesięcznej (+/- 6 tygodni) wizycie zostaną przeprowadzone na podobnych skanerach 3T Magnetom (Siemens, Erlangen, Niemcy) przy użyciu dedykowanych kardiologicznych układów fazowych i cewki do spektroskopii fosforu. Szereg sąsiadujących krótkich odcinków zostanie uzyskanych z pionowej osi długiej i poziomej osi długiej lewej komory (obrazowanie bramkowane elektrokardiogramem, obrazowanie bez precesji w stanie ustalonym [prawdziwie szybkie obrazowanie z precesją w stanie ustalonym], przy czym parametry obrazowania w osi krótkiej są czas powtarzania 2,5 ms, czas echa 1,1 ms, kąt obrotu 60° i grubość warstwy 6 mm). Analiza zostanie przeprowadzona offline (Argus Software, Siemens) przez pojedynczego zaślepionego obserwatora w celu oceny objętości komorowych (EDV, ESV, objętość wyrzutowa), EF i masy lewej komory. Ten pojedynczy obserwator przeanalizuje skany z obu stron. Odtwarzalność oceny masy lewej komory za pomocą MRI zostanie ustalona dla tego obserwatora. Współczynnik zmienności test-retest wewnątrz obserwatora wynoszący 2,0% jest zwykle w naszych poprzednich badaniach MRI. Ocenimy również odtwarzalność między każdą witryną, chociaż ten sam obserwator oceni wszystkie skany w obu witrynach. Skorzystamy z okazji, aby zmierzyć inne interesujące nas parametry MRI, które można łatwo uzyskać przy niewielkim dodatkowym czasie skanowania: spektroskopia MR fosforu -31, mapowanie T1 i podatność aorty metodami już opublikowanymi przez nas. wartość.

Spektroskopia MR pozwoli sprawdzić, czy allopurinol zwiększa stężenie fosforanów o wysokiej energii w ESRD (mierzone za pomocą PCr:ATP), co jest prawdopodobne, ponieważ wiadomo, że zwiększa poziomy ATP in vitro i obecnie wiadomo, że poprawia energetykę serca (mierzoną za pomocą rezonansu magnetycznego) u ludzi niewydolność serca.[31, 32] Zmierzymy wysokoenergetyczne fosforany (HEP), porównując stosunek fosfokreatyny do beta-adenozynotrójfosforanu (PCr:ATP) z projekcji lewej komory w osi długiej.[29] Ponadto użyjemy MRI do oceny podatności naczyniowej aorty i prędkości fali tętna [30] przy użyciu akwizycji precesji w stanie stacjonarnym bramkowanej aorty poprzecznej klatki piersiowej, które dobrze uzupełnią inne oceniane pomiary funkcji śródbłonka / naczyń naczyń obwodowych (patrz poniżej). Jeśli skaner w jakimkolwiek miejscu stanie się niedostępny przez dłuższy czas podczas badania, zostanie użyty skaner alternatywny. W trakcie badania metody MRI będą odpowiednio dostosowywane, aby zapewnić uzyskanie optymalnych wyników badań.

FMD FMD zostanie zaoferowana wszystkim uczestnikom badania głównego, ale może zostać odrzucona bez wpływu na ich udział w badaniu głównym.

FMD na tętnicy ramiennej zostanie przeprowadzone w ramieniu bez przetoki podczas trzech wizyt (wyjściowych, w 9 i 12 miesiącu) przy użyciu ultrasonografu Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Wielka Brytania) zgodnie z wytycznymi określonymi przez International Grupa zadaniowa ds. reaktywności tętnicy ramiennej. Tętnica ramienna zostanie zobrazowana wzdłużnie powyżej łokcia za pomocą sondy 11,3 MHz. Obraz będzie rejestrowany przez 2 minuty, po czym nastąpi indukcja niedokrwienia przedramienia przez napełnienie mankietu poniżej łokcia do ciśnienia 200 mmHg (lub 50 mmHg powyżej SBP, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) przez 5 minut i szybkie opróżnienie. Wynikowe przekrwienie reaktywne będzie rejestrowane przez kolejne 2 minuty. Po okresie odpoczynku procedura zostanie powtórzona, podając podjęzykowo 0,4 mg triazotanu glicerolu w celu określenia rozszerzenia niezależnego od śródbłonka. FMD zostanie wyrażona jako procentowa zmiana średnicy w stosunku do podstawowej średnicy w spoczynku. Analiza wszystkich FMD zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) przez jednego przeszkolonego badacza (pracownika ds. badań klinicznych), aby uniknąć zmienności między obserwatorami. Ten badacz będzie ślepy na przydzielone leczenie. Nasz współczynnik zmienności wewnątrzobserwacyjnej dla FMD wynosi zazwyczaj 5,2%. Dwa czynniki powinny zapewnić wiarygodne wyniki pomimo dwóch ośrodków: każdy pacjent będzie zawsze badany na tym samym sprzęcie iw miarę możliwości ta sama osoba (pracownik naukowy) wykona wszystkie testy i zinterpretuje je (na ślepo) w obu ośrodkach. Aby uzyskać dodatkową pewność, wybór zaślepionych skanów ultrasonograficznych zostanie ponownie przeanalizowany, aby zapewnić dobrą powtarzalność w każdym miejscu i między ośrodkami.

Tonometria aplanacyjna PWA zostanie zaoferowana wszystkim uczestnikom badania głównego, ale może zostać odrzucona bez wpływu na ich udział w badaniu głównym.

Analiza fali tętna (PWA) i PWV zostanie określona w ramieniu bez przetoki poprzez rejestrację odpowiednio krzywych promieniowych i krzywych promieniowo-szyjnych podczas trzech wizyt (początkowa, 9. i 12. miesiąc) przy użyciu systemu Sphygmocor. Centralny AIx zostanie skorygowany do częstości akcji serca 75 uderzeń/min. Tam, gdzie to możliwe, PWA i PWV w obu ośrodkach przeprowadzi jeden przeszkolony badacz (pracownik badań klinicznych), który nie zna przydzielonego leczenia. W tym samym czasie wykorzystamy również impedancję biologiczną do pomiaru całkowitej wody w organizmie w obrazach MRI wykonanych w ośrodkach w Glasgow.[21] . To uzupełni dane dotyczące objętości końcoworozkurczowej z MRI w obu miejscach. W naszym badaniu wskaźnika EDV spadło, ale nie wiedzieliśmy, czy było to spowodowane zmniejszeniem obciążenia następczego, czy też globalnym spadkiem wody w organizmie.[21] Bioimpedancja pomoże to ustalić.

Badania krwi Badania krwi zostaną pobrane na początku badania, w 6. tygodniu oraz w 6, 9 i 12 miesiącu. Badania krwi będą zawierać BNP, markery stanu zapalnego i inne interesujące markery. Dodatkowe markery mogą być testowane na próbkach w późniejszym terminie. Łączna ilość krwi badawczej pobieranej podczas każdej wizyty nie przekroczy 30 ml. Będziemy również starać się o zgodę na przyszłe etycznie zatwierdzone testy genetyczne, której można odmówić bez wpływu na udział w badaniu. Jeśli zostanie na to wyrażona zgoda, pod koniec badania zostanie pobranych 10 ml krwi i anonimowo przechowanych - każda kolejna analiza tych próbek będzie podlegać zatwierdzeniu przez Komisję ds. Etyki Badań przed analizą.

Zdarzenia niepożądane Zdarzenia niepożądane będą poszukiwane poprzez badanie objawów podczas każdej wizyty i monitorowanie rutynowych próbek krwi.