Regresuje ALlopurinol hypertrofii levé komory v konečném stadiu onemocnění ledvin: studie ALTERED (Altered)

Studie ALTERED je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie provedená v NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde s cílem porovnat alopurinol (dávka bude potvrzena ze studie se zvýšením dávky uvedené výše) v dávce 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg nebo 350 mg na placebo.

Pacienti budou do této studie zařazeni po dobu 12 až 13 měsíců.

Při screeningové návštěvě bude provedena vstupní anamnéza a klinické vyšetření. Účastníci poté podstoupí echokardiogram, aby se zajistilo, že nedojde k významnému srdečnímu selhání, pokud neprodělali ECHO v předchozích 4 letech. Pokud by byl účastník způsobilý pro studii, bude mít před výchozím vyšetřením vyšetření srdeční magnetickou rezonancí (MRI). Randomizace) návštěva. Bude jim také odebrána krev na bezpečnostní analýzu, bude jim provedeno 12svodové EKG, zaznamenány vitální funkce a pokud budou souhlasit, budou mít 24hodinové monitorování TK.

Jakmile je známo, že pacient je způsobilý, vrátí se – pro první randomizaci, kontrolu dávkování kdykoli až čtyři týdny po screeningu. Při této randomizační návštěvě po dialýze budou způsobilí účastníci náhodně přiřazeni buď k placebu nebo alopurinolu 100 mg.

Budou pokračovat v léčbě allopurinolem/placebem 100 mg po dobu 2 týdnů, s dávkováním pouze po každé dialýze. Mohou si nechat provést měření FMD, PWV a PWA. Všem účastníkům bude nabídnuta možnost přihlásit se nebo odhlásit měření FMD, PWV a PWA, což jsou pouze sekundární měření výsledků.

Pokud jsou studované léky tolerovány, dávka by se po dávce 200 mg v týdenních intervalech zvyšovala na dávku alopurinolu zvolenou ve studii s eskalací dávky, pokud by byla vyšší než 200 mg. Základní krevní vzorky budou odebrány pro rutinní krev včetně úplného krevního obrazu, funkce ledvin, jaterních funkcí, náhodné hladiny glukózy v krvi, hemoglobinu A1C, lipidů, vápníku a fosfátu. Tyto krevní testy se budou opakovat v 6, 9 a 12 měsících. Rutinní bezpečnostní krev (včetně U+E a LFT) bude odebírána před dialýzou při návštěvách v průběhu studie. Subjekty budou sledovány na začátku, týden 2, týden 6, měsíc 6, měsíc 9 a měsíc 12. Výzkumná krev a hladiny urátů budou odebírány na začátku, týden 6, měsíce 6, 9 a 12. Aby se však zajistilo zaslepení v průběhu celého pokusu, výsledky urátů nebudou vyšetřovatelům zpřístupněny až do konce studie. TK se zaznamenává jako součást standardní péče a bude k dispozici pro analýzu. Hodnoty před a po dialýze budou zaznamenány. Další proměnné, jako je hmotnost a tekutina odstraněná během dialýzy, jsou také zaznamenány jako součást běžné péče a budou k dispozici pro analýzu. Pokud účastníci souhlasí, bude na začátku a na konci studie proveden 24hodinový BP. Snímky MRI srdce budou provedeny na začátku a na konci 12měsíčního období studie. Pacienti budou pokračovat ve své obvyklé medikaci, která zůstane po celou dobu nezměněna, pokud není klinicky indikována.

Metody CMRI MRI se obvykle provádějí v den bez dialýzy. Pokud to není možné, provádíme MRI v den dialýzy jen zřídka. Základní a opakovaná CMR vyšetření ve screeningu (mezi 0-6 týdny před randomizací) a po závěrečné 12měsíční (+/- 6týdenní) návštěvě budou prováděna na podobných 3T magnetomových skenerech (Siemens, Erlangen, Německo) za použití vyhrazeného kardiologického pole fáze a cívky fosforové spektroskopie. Sériové souvislé filmy s krátkou osou budou pořizovány ze svislé dlouhé osy a vodorovné dlouhé osy levé komory (elektrokardiogramové hradlové, ustálené volné precesní zobrazování [skutečně rychlé zobrazování s precesí v ustáleném stavu], přičemž parametry zobrazování na krátké ose jsou doba opakování 2,5 ms, doba odezvy 1,1 ms, úhel převrácení 60° a tloušťka řezu 6 mm). Analýza bude prováděna offline (Argus Software, Siemens) jediným zaslepeným pozorovatelem pro hodnocení objemů komor (EDV, ESV, zdvihový objem), EF a hmoty levé komory. Tento jediný pozorovatel bude analyzovat skeny z obou míst. Pro tohoto pozorovatele bude odvozena reprodukovatelnost hodnocení hmoty levé komory pomocí MRI. V našich minulých studiích MRI je obvyklý variační koeficient testu-retestu intraobserver 2,0 %. Budeme také posuzovat reprodukovatelnost mezi každým místem, ačkoli stejný pozorovatel bude posuzovat všechna skenování na obou místech. Využijeme příležitosti změřit další zajímavé parametry MRI, které lze snadno získat s malým časem skenování navíc: MR spektroskopie s fosforem -31, mapování T1 a poddajnost aorty metodami, které jsme již publikovali.[29, 30] Oba přinesou významné přidané hodnoty. hodnota.

MR spektroskopie ukáže, zda alopurinol zvyšuje vysokoenergetické fosfáty v ESRD (měřeno pomocí PCr:ATP), což pravděpodobně udělá, protože je známo, že zvyšuje hladiny ATP in vitro a nyní je známo, že zlepšuje srdeční energii (měřeno MRI) u lidí. srdeční selhání.[31, 32] Změříme vysokoenergetické fosfáty (HEP) a porovnáme poměr fosfokreatin : beta adenosintrifosfát (PCr:ATP) z pohledu na dlouhou osu levé komory.[29] Kromě toho použijeme MRI k posouzení poddajnosti aortální vaskulární poddajnosti a rychlosti pulzní vlny [30] pomocí cine transversální hrudní aortální gated steady state free precesní akvizice, které budou dobře doplňovat ostatní periferní vaskulární měření endoteliální/vaskulární funkce, které jsou hodnoceny (viz níže). Pokud by byl skener na kterémkoli místě během studie na delší dobu nedostupný, použije se alternativní skener. V průběhu studie budou metody MRI vhodně přizpůsobeny tak, aby bylo možné získat optimální výsledky studie.

Slintavka a kulhavka Slintavka a kulhavka bude nabídnuta všem účastníkům hlavního líčení, ale může být odmítnuta, aniž by to ovlivnilo jejich účast v hlavním líčení.

FMD na brachiální tepně bude provedena v rameni bez píštěle při třech návštěvách (výchozí stav, 9. měsíc a 12. měsíc) pomocí ultrazvukového přístroje Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Spojené království) podle pokynů stanovených Mezinárodní Pracovní skupina pro reaktivitu brachiální tepny.[33] Brachiální tepna bude podélně zobrazena nad loktem pomocí 11,3 MHz sondy. Snímek bude zaznamenáván po dobu 2 minut, následuje indukce ischémie předloktí nafouknutím manžety pod loktem na 200 mmHg (nebo 50 mmHg nad SBP, podle toho, která hodnota je vyšší) po dobu 5 minut a rychlým vyfouknutím. Výsledná reaktivní hyperémie bude zaznamenávána další 2 minuty. Po přestávce bude postup opakován, přičemž se sublingválně podá 0,4 mg glyceryltrinitrátu, aby se určila dilatace nezávislá na endotelu. FMD bude vyjádřena jako procentní změna průměru vzhledem k základnímu průměru v klidu. Analýza všech FMD bude provedena na softwaru Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) jediným vyškoleným výzkumným pracovníkem (klinickým výzkumným pracovníkem), aby se zabránilo variabilitě mezi pozorovateli. Tento vyšetřovatel bude slepý k přiděleným léčbám. Náš variační koeficient uvnitř pozorovatele pro FMD je obvykle 5,2 %. Dva faktory by měly zajistit spolehlivé výsledky navzdory tomu, že existují dvě místa: každý pacient bude vždy studován na stejném zařízení a kdykoli to bude možné, provede všechny testy a interpretuje je (slepě) na obou místech stejný jedinec (výzkumný pracovník). Pro další ujištění bude výběr zaslepených ultrazvukových skenů znovu analyzován, aby byla zajištěna dobrá reprodukovatelnost na každém místě a mezi místy.

Aplanační tonometrie PWA bude nabídnuta všem účastníkům hlavního líčení, ale může být odmítnuta, aniž by to ovlivnilo jejich účast v hlavním líčení.

Analýza pulzních vln (PWA) a PWV budou stanoveny v rameni bez píštěle záznamem radiálních křivek a radiálních karotid při třech návštěvách (výchozí stav, 9. měsíc a 12. měsíc) pomocí systému Sphygmocor. Centrální AIx bude korigován na srdeční frekvenci 75 tepů/min. Kdykoli je to možné, jediný vyškolený zkoušející (klinický výzkumný pracovník), který je slepý k přidělené léčbě, provede PWA a PWV na obou místech. Současně také použijeme bioimpedanci k měření celkové tělesné vody v MRI provedených na místech v Glasgow.[21] . To doplní údaje o koncovém diastolickém objemu z MRI na obou místech. V naší indexové studii EDV poklesla, ale nevěděli jsme, zda to bylo způsobeno snížením afterloadu nebo globálním poklesem tělesné vody.[21] Bioimpedance to pomůže určit.

Výzkumné krevní testy Výzkumná krev bude odebrána na začátku, 6. týden a 6., 9. a 12. měsíc. Výzkumná krev bude zahrnovat BNP, zánětlivé markery a další sledované markery. Další markery mohou být na vzorcích testovány později. Celkové množství výzkumné krve odebrané při každé návštěvě nebude větší než 30 ml. Budeme také požadovat souhlas pro budoucí eticky schválené genetické testování, které lze odmítnout, aniž by to ovlivnilo účast ve studii. Bude-li k tomu dán souhlas, bude na konci studie odebráno 10 ml krve a anonymně uloženo – jakákoli následná analýza těchto vzorků bude před analýzou podléhat schválení Etické komise pro výzkum.

Nežádoucí příhody Nežádoucí příhody budou zjišťovány dotazováním na symptomy při každé návštěvě a sledováním rutinních krevních vzorků.