Regresseert allopurinol linkerventrikelhypertrofie bij nierziekte in het eindstadium: de ALTERED-studie (Altered)

De ALTERED-studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicentrische studie uitgevoerd in NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde om allopurinol te vergelijken (dosis te bevestigen uit bovengenoemde dosisescalatiestudie) bij ofwel 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg of 350 mg naar placebo.

Patiënten zullen voor een periode van 12 tot 13 maanden in deze studie worden opgenomen.

Tijdens het screeningsbezoek zal een eerste anamnese en klinisch onderzoek worden uitgevoerd. Deelnemers ondergaan dan een echocardiogram om er zeker van te zijn dat er geen significant hartfalen is, tenzij ze de afgelopen 4 jaar een ECHO hebben gehad. Als de deelnemer in aanmerking komt voor de studie, zal hij een Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) -scan ondergaan voorafgaand aan hun basislijn ( Randomisatie) bezoek. Ze zullen ook bloed laten afnemen voor veiligheidsanalyse, een ECG met 12 afleidingen laten maken, vitale functies opnemen en, als ze ermee instemmen, 24 uur per dag bloeddrukmonitoring.

Zodra bekend is dat de patiënt in aanmerking komt, komt hij terug - voor de eerste randomisatie, doseringsbezoek op elk moment tot vier weken na de screening. Tijdens dit randomisatiebezoek na de dialysesessie worden in aanmerking komende deelnemers willekeurig toegewezen aan placebo of allopurinol 100 mg.

Ze gaan door met allopurinol/placebo 100 mg gedurende 2 weken, met dosering alleen na elke dialysesessie. Zij kunnen MKZ-, PWV- en PWA-metingen laten doen. Alle deelnemers krijgen de mogelijkheid om zich aan of af te melden voor de FMD-, PWV- en PWA-metingen, die slechts secundaire uitkomstmaten zijn.

Als de onderzoeksgeneesmiddelen worden verdragen, zou de dosis met intervallen van een week na de dosis van 200 mg worden verhoogd tot de dosis allopurinold gekozen door de dosisescalatiestudie, indien hoger dan 200 mg. Er zullen basislijnbloedmonsters worden genomen voor routinematig bloedonderzoek, waaronder volledig bloedbeeld, nierfunctie, leverfunctie, willekeurige bloedglucose, hemoglobine A1C, lipiden, calcium en fosfaat. Deze bloedtesten worden na 6, 9 en 12 maanden herhaald. Routine veiligheidsbloed (inclusief U+E's en LFT's) zal pre-dialyse worden afgenomen tijdens bezoeken tijdens het onderzoek. De proefpersonen zullen worden gevolgd bij baseline, week 2, week 6, maand 6, maand 9 en maand 12. Onderzoeksbloed en urinezuurspiegels zullen worden afgenomen bij baseline, week 6, maanden 6, 9 en 12. Echter, om verblinding tijdens de gehele urate-resultaten te garanderen, zullen de onderzoekers pas aan het einde van de studie beschikbaar worden gesteld. BP wordt geregistreerd als onderdeel van standaardzorg en zal beschikbaar zijn voor analyse. De metingen voor en na de dialyse worden geregistreerd. Andere variabelen zoals het gewicht en het vocht dat tijdens de dialyse wordt verwijderd, worden ook genoteerd als onderdeel van routinematige zorg en zullen beschikbaar zijn voor analyse. 24-uurs BP zal worden uitgevoerd aan het begin en einde van het onderzoek als de deelnemers hiermee instemmen. Cardiale MRI-scans zullen worden uitgevoerd aan het begin en aan het einde van de onderzoeksperiode van 12 maanden. Patiënten gaan door met al hun gebruikelijke medicatie, die ongewijzigd blijft, tenzij klinisch geïndiceerd.

CMRI-methoden De MRI's worden normaal gesproken op een niet-dialysedag uitgevoerd. Als dit niet mogelijk is, zullen we zelden een MRI uitvoeren op een dialysedag. Baseline- en herhaalde CMR-onderzoeken bij screening (tussen 0-6 weken voor randomisatie) en na het laatste bezoek van 12 maanden (+/- 6 weken) zullen worden uitgevoerd op vergelijkbare 3T Magnetom-scanners (Siemens, Erlangen, Duitsland) met behulp van speciale phase array cardiale en fosforspectroscopiespoelen. Er zullen seriële aaneengesloten korte-as-cines worden verkregen van de verticale lange as en de horizontale lange as van het linkerventrikel (elektrocardiogram-gated, steady-state vrije precessiebeeldvorming [echt snelle beeldvorming met steady-state precessie], waarbij de korte-asbeeldvormingsparameters zijn een herhalingstijd van 2,5 ms, een echotijd van 1,1 ms, een draaihoek van 60° en een plakdikte van 6 mm). Analyse zal offline worden uitgevoerd (Argus Software, Siemens) door een enkele geblindeerde waarnemer voor de beoordeling van ventriculaire volumes (EDV, ESV, slagvolume), EF en linkerventrikelmassa. Deze enkele waarnemer analyseert scans van beide sites. Voor deze waarnemer zal de reproduceerbaarheid van de linkerventrikelmassabepaling met behulp van MRI worden afgeleid. Een test-hertest intraobserver-variatiecoëfficiënt van 2,0% is gebruikelijk in onze eerdere MRI-onderzoeken. We zullen ook de reproduceerbaarheid tussen elke site beoordelen, hoewel dezelfde waarnemer alle scans op beide sites zal beoordelen. We zullen van de gelegenheid gebruik maken om andere interessante MRI-parameters te meten die gemakkelijk kunnen worden verkregen met weinig extra scantijd: fosfor-31 MR-spectroscopie, T1-mapping en aorta-compliantie met methoden die al door ons zijn gepubliceerd.[29, 30] Beide zullen een aanzienlijke toegevoegde waarde opleveren. waarde.

MR-spectroscopie zal zien of allopurinol hoogenergetische fosfaten in ESRD verhoogt (gemeten door PCr:ATP), wat waarschijnlijk het geval is, aangezien bekend is dat het de ATP-niveaus in vitro verhoogt en het is nu bekend dat het de cardiale energetica verbetert (MRI-gemeten) bij mensen hartfalen.[31, 32] We zullen hoogenergetische fosfaten (HEP) meten, waarbij we de verhouding fosfocreatine: bèta-adenosinetrifosfaat (PCr:ATP) vergelijken op basis van de lange-asaanzichten van de linker ventrikel.[29] Daarnaast zullen we MRI gebruiken om de vasculaire compliantie van de aorta en de pulsgolfsnelheid [30] te beoordelen met behulp van cine transversale thoracale aorta gated steady-state vrije precessie-acquisities die een goede aanvulling vormen op de andere perifere vasculaire metingen van endotheliale/vasculaire functie die worden beoordeeld (zie hieronder). Mocht een scanner op een locatie tijdens het onderzoek voor een langere tijd niet beschikbaar zijn, dan zal een alternatieve scanner worden gebruikt. Gedurende het onderzoek zullen de MRI-methoden waar nodig worden aangepast om optimale onderzoeksresultaten te verkrijgen.

MKZ FMD wordt aangeboden aan alle deelnemers aan het hoofdonderzoek, maar kan worden geweigerd zonder dat dit gevolgen heeft voor hun deelname aan het hoofdonderzoek.

FMD op de arteria brachialis zal worden uitgevoerd in de niet-fistelarm tijdens drie bezoeken (baseline, maand 9 en maand 12) met behulp van een Philips iE33-echografiemachine (Phillips Medical Systems, Verenigd Koninkrijk) volgens de richtlijnen van de International Brachiale Arterie Reactiviteit Task Force.[33] De armslagader wordt longitudinaal afgebeeld boven de elleboog met behulp van een 11,3 MHz-sonde. Het beeld wordt gedurende 2 minuten opgenomen, gevolgd door inductie van onderarmischemie door een manchet onder de elleboog gedurende 5 minuten op te blazen tot 200 mmHg (of 50 mmHg boven SBP, afhankelijk van wat het hoogste is) en snel leeg te laten lopen. De resulterende reactieve hyperemie wordt nog 2 minuten geregistreerd. Na een rustperiode wordt de procedure herhaald, waarbij 0,4 mg glyceryltrinitraat sublinguaal wordt toegediend om endotheelonafhankelijke dilatatie te bepalen. FMD wordt uitgedrukt als procentuele verandering in diameter ten opzichte van de basislijndiameter in rust. Analyse van alle FMD's zal worden uitgevoerd op Brachial Analyzer-software (Medical Imaging Applications, LLC) door een enkele getrainde onderzoeker (de klinische onderzoeksmedewerker) om variabiliteit tussen waarnemers te voorkomen. Deze onderzoeker zal blind zijn voor toegewezen behandelingen. Onze variatiecoëfficiënt binnen de waarnemer voor MKZ is gewoonlijk 5,2%. Ondanks het feit dat er twee locaties zijn, moeten twee factoren zorgen voor betrouwbare resultaten: elke patiënt wordt altijd op dezelfde apparatuur bestudeerd en waar mogelijk zal dezelfde persoon (de onderzoeksmedewerker) alle tests uitvoeren en (blind) interpreteren op beide locaties. Voor verdere zekerheid zal een selectie van geblindeerde echografieën opnieuw worden geanalyseerd om een ​​goede reproduceerbaarheid op elke locatie en tussen locaties te garanderen.

Applanatie Tonometrie PWA wordt aangeboden aan alle deelnemers aan het hoofdonderzoek, maar kan worden geweigerd zonder dat dit gevolgen heeft voor hun deelname aan het hoofdonderzoek.

Pulsgolfanalyse (PWA) en PWV zullen worden bepaald in de niet-fistelarm door respectievelijk de radiale golfvormen en radiale halsslagadergolfvormen op te nemen bij drie bezoeken (baseline, maand 9 en maand 12) met behulp van het Sphygmocor-systeem. De centrale AIx wordt gecorrigeerd naar een hartslag van 75 slagen/min. Waar mogelijk zal een enkele getrainde onderzoeker (de clinical research fellow) die blind is voor de toegewezen behandeling de PWA en PWV op beide locaties uitvoeren. We zullen tegelijkertijd ook bio-impedantie gebruiken om het totale lichaamsvocht te meten in MRI's die op locaties in Glasgow worden uitgevoerd.[21] . Dit vormt een aanvulling op de einddiastolische volumegegevens van de MRI op beide locaties. In onze indexstudie daalde de EDV, maar we wisten niet of dit te wijten was aan een vermindering van de afterload of aan een wereldwijde daling van het lichaamsvocht.[21] Bio-impedantie zal helpen dit te bepalen.

Onderzoeksbloedonderzoek Onderzoeksbloed zal worden afgenomen bij baseline, week 6 en maand 6, 9 en 12. Onderzoeksbloed zal BNP, ontstekingsmarkers en andere interessante markers omvatten. Aanvullende merkers kunnen op een later tijdstip op de monsters worden getest. De totale hoeveelheid onderzoeksbloed die bij elk bezoek wordt afgenomen, is niet meer dan 30 ml. We zullen ook toestemming vragen voor toekomstige ethisch goedgekeurde genetische tests die kunnen worden geweigerd zonder dat dit gevolgen heeft voor de deelname aan het onderzoek. Als hiervoor toestemming wordt gegeven, zal aan het einde van het onderzoek 10 ml bloed worden afgenomen en anoniem worden opgeslagen - elke latere analyse van deze monsters zal voorafgaand aan de analyse moeten worden goedgekeurd door een ethische onderzoekscommissie.

Bijwerkingen Bijwerkingen zullen worden opgespoord door middel van symptoomonderzoek bij elk bezoek en door controle van routinematige bloedmonsters.