Regresserer ALlopurinol til venstre ventrikulær hypertrofi i slutstadiet af nyresygdom: The ALTERED Study (Altered)

ALTERED-studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenter-studie udført i NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde for at sammenligne allopurinol (dosis skal bekræftes fra dosiseskaleringsundersøgelsen nævnt ovenfor) ved enten 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg eller 350 mg til placebo.

Patienter vil blive indskrevet i dette forsøg i en periode på mellem 12 og 13 måneder.

Ved screeningsbesøget vil en indledende anamnese og klinisk undersøgelse blive udført. Deltagerne vil derefter gennemgå et ekkokardiogram for at sikre, at der ikke er signifikant hjertesvigt, medmindre de har haft et EKHO inden for de foregående 4 år.. Hvis deltageren er berettiget til undersøgelsen, vil de få en Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanning før deres baseline ( randomisering) besøg. De vil også få taget blod til sikkerhedsanalyse, få lavet et 12-aflednings-EKG, registreret vitale tegn og, hvis de er enige, få 24 timers blodtryksovervågning.

Når patienten er kendt for at være berettiget, vender de tilbage - til den første randomisering, doseringsbesøg på ethvert tidspunkt op til fire uger efter screening. Ved dette randomiseringsbesøg efter dialysesession vil kvalificerede deltagere blive tilfældigt tildelt enten placebo eller allopurinol 100 mg.

De vil fortsætte med allopurinol/placebo 100 mg i 2 uger, med dosering kun efter hver dialysesession. De kan få målt MKS, PWV og PWA. Alle deltagere vil blive tilbudt muligheden for at fravælge MKS-, PWV- og PWA-målingerne, som kun er sekundære resultatmål.

Hvis undersøgelseslægemidler tolereres, øges dosis med ugentlige intervaller efter 200 mg-dosis til allopurinoldosis valgt af dosiseskaleringsundersøgelsen, hvis den er større end 200 mg. Baseline blodprøver vil blive taget for rutineblod, herunder fuld blodtælling, nyrefunktion, leverfunktion, tilfældig blodsukker, hæmoglobin A1C, lipider, calcium og fosfat. Disse blodprøver vil blive gentaget efter 6, 9 og 12 måneder. Rutinemæssig sikkerhedsblod (inklusive U+E'er og LFT'er) vil blive taget før dialyse ved besøg under hele undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive fulgt ved baseline, uge ​​2, uge ​​6, måned 6, måned 9 og måned 12. Forskningsblod og uratniveauer vil blive taget ved baseline, uge ​​6, måned 6, 9 og 12. For at sikre blinding gennem urat vil resultater dog ikke blive gjort tilgængelige for efterforskerne før afslutningen af ​​forsøget. BP registreres som en del af standardbehandling og vil være tilgængelig for analyse. Aflæsninger før og efter dialyse vil blive registreret. Andre variabler såsom vægt og væske fjernet under dialyse er også noteret som en del af rutinepleje og vil være tilgængelige for analyse. 24-timers BP vil blive udført ved starten og slutningen af ​​undersøgelsen, hvis deltagerne er enige. Hjerte-MR-scanninger vil blive udført i starten og ved slutningen af ​​den 12 måneder lange undersøgelsesperiode. Patienterne vil fortsætte med al deres sædvanlige medicin, som vil forblive uændret hele vejen igennem, medmindre det er klinisk indiceret.

CMRI-metoder MRI'erne vil normalt blive udført på en dag uden dialyse. Hvis dette ikke er muligt, vil vi sjældent foretage en MR på en dialysedag. Baseline og gentagne CMR-undersøgelser i screening (mellem 0-6 uger før randomisering) og efter de sidste 12 måneders (+/- 6 uger) besøg vil blive udført på lignende 3T Magnetom-scannere (Siemens, Erlangen, Tyskland) ved hjælp af dedikeret fasearray-hjerte og phosphorspektroskopi-spoler. Seriel sammenhængende kortakse-cines vil blive erhvervet fra den lodrette langakse og vandrette langakse i venstre ventrikel (elektrokardiogram-styret, steady-state fri præcessionsbilleddannelse [ægte hurtig billeddannelse med steady-state-precession], med kortaksebilleddannelsesparametrene en gentagelsestid på 2,5 ms, ekkotid på 1,1 ms, flip-vinkel på 60° og skivetykkelse 6 mm). Analyse vil blive udført offline (Argus Software, Siemens) af en enkelt blindet observatør til vurdering af ventrikulære volumener (EDV, ESV, slagvolumen), EF og venstre ventrikelmasse. Denne enkelte observatør vil analysere scanninger fra begge steder. Reproducerbarheden af ​​den venstre ventrikulære massevurdering ved hjælp af MR vil blive udledt for denne observatør. En test-gentest intraobservatør variationskoefficient på 2,0% er sædvanlig i vores tidligere MRI undersøgelser. Vi vil også vurdere reproducerbarheden mellem hvert sted, selvom den samme observatør vil vurdere alle scanninger på begge steder. Vi vil benytte lejligheden til at måle andre MR-parametre af interesse, som let opnås med lidt ekstra scanningstid: Phosphor -31 MR-spektroskopi, T1-kortlægning og aorta-compliance ved metoder, der allerede er offentliggjort af os.[29, 30] Begge vil give betydelige tilføjelser værdi.

MR-spektroskopi vil se, om allopurinol øger højenergi-phosphater i ESRD (målt ved PCr:ATP), hvilket det sandsynligvis vil gøre, da det er kendt for at øge ATP-niveauer in vitro, og det er nu kendt for at forbedre hjerteenergien (MRI målt) hos mennesker hjertesvigt.[31, 32] Vi vil måle højenergiphosphater (HEP) ved at sammenligne forholdet mellem Phosphocreatine: Beta-adenosintrifosfat (PCr:ATP) fra langaksevisningerne af venstre ventrikel.[29] Derudover vil vi bruge MRI til at vurdere aorta vaskulær compliance og pulsbølgehastighed [30] ved hjælp af cine transversale thorax aorta gated steady state frie præcessionsopkøb, som godt vil komplementere de andre perifere vaskulære mål for endotelial/vaskulær funktion, der vurderes (se nedenfor). Skulle en scanner på ethvert sted blive utilgængelig i en længere periode i løbet af undersøgelsen, vil en alternativ scanner blive brugt. Gennem hele undersøgelsen vil MR-metoder blive tilpasset efter behov for at sikre, at optimale undersøgelsesresultater kan opnås.

MKS MKS vil blive tilbudt alle deltagere i hovedforsøget, men kan blive afvist uden at påvirke deres deltagelse i hovedforsøget.

MKS på brachialisarterien vil blive udført i non-fistelarmen ved tre besøg (baseline, måned 9 og måned 12) ved hjælp af en Philips iE33 ultralydsmaskine (Phillips Medical Systems, Storbritannien) i henhold til retningslinjerne fastsat af International Brachial arterie reaktivitet Task Force.[33] Brachialisarterien vil blive afbildet i længderetningen over albuen ved hjælp af en 11,3 MHz probe. Billedet vil blive optaget i 2 minutter, efterfulgt af induktion af underarmsiskæmi ved at puste en manchet op under albuen til 200 mmHg (eller 50 mmHg over SBP, alt efter hvad der er højere) i 5 minutter og tømme luften hurtigt. Den resulterende reaktive hyperæmi vil blive registreret i yderligere 2 minutter. Efter en hvileperiode gentages proceduren, hvor 0,4 mg glyceryltrinitrat administreres sublingualt for at bestemme endotel-uafhængig udvidelse. MKS vil blive udtrykt som procent ændring i diameter i forhold til basislinjediameteren i hvile. Analyse af alle MKS'er vil blive udført på Brachial Analyzer-software (Medical Imaging Applications, LLC) af en enkelt uddannet investigator (den kliniske forskningsstipendiat) for at undgå inter-observatørvariabilitet. Denne efterforsker vil være blind over for tildelte behandlinger. Vores intra-observatør variationskoefficient for MKS er normalt 5,2 %. To faktorer bør sikre pålidelige resultater på trods af, at der er to steder: hver patient vil altid blive undersøgt på det samme udstyr, og hvor det er muligt, vil den samme person (forsker) udføre alle testene og fortolke dem (blindt) på begge steder. For yderligere sikkerhed vil et udvalg af blindede ultralydsscanninger blive genanalyseret for at sikre god reproducerbarhed på hvert sted og mellem steder.

Applanation Tonometri PWA vil blive tilbudt alle deltagere i hovedforsøget, men kan blive afvist uden at påvirke deres deltagelse i hovedforsøget.

Pulsbølgeanalyse (PWA) og PWV vil blive bestemt i non-fistelarmen ved at registrere henholdsvis de radiale bølgeformer og radial-carotis bølgeformer ved tre besøg (baseline, måned 9 og måned 12) ved hjælp af Sphygmocor-systemet. Den centrale AIx vil blive korrigeret til en puls på 75 slag/min. Hvor det er muligt, vil en enkelt uddannet investigator (den kliniske forskningsstipendiat), som er blind for den tildelte behandling, udføre PWA og PWV på begge steder. Vi vil også bruge bioimpedans på samme tid til at måle det samlede kropsvand i MRI'er udført på Glasgow-steder.[21] . Dette vil supplere de slutdiastoliske volumendata fra MRI på begge steder. I vores indeksundersøgelse faldt EDV, men vi vidste ikke, om dette skyldtes efterbelastningsreduktion eller et globalt fald i kropsvand.[21] Bioimpedans vil hjælpe med at bestemme dette.

Forskningsblodprøver Forskningsblod vil blive taget ved baseline, uge ​​6 og måned 6, 9 og 12. Forskningsblod vil omfatte BNP, inflammatoriske markører og andre markører af interesse. Yderligere markører kan testes på prøverne på et senere tidspunkt. Den samlede mængde forskningsblod, der tages ved hvert besøg, vil ikke være mere end 30 ml. Vi vil også søge samtykke til fremtidig etisk godkendt genetisk test, som kan afvises uden at påvirke deltagelse i undersøgelsen. Hvis der gives enighed om dette, tages 10 ml blod ved afslutningen af ​​undersøgelsen og opbevares anonymt - enhver efterfølgende analyse af disse prøver vil være betinget af godkendelse af en forskningsetisk komité forud for analyse.

Uønskede hændelser Bivirkninger vil blive opsøgt ved symptomforespørgsel ved hvert besøg og ved overvågning af rutinemæssige blodprøver.