Går ALlopurinol tillbaka till vänster ventrikulär hypertrofi i slutstadiet njursjukdom: The ALTERED-studien (Altered)

ALTERED-studien är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie utförd i NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde för att jämföra allopurinol (dos som ska bekräftas från dosökningsstudien ovan) vid antingen 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg eller 350 mg till placebo.

Patienter kommer att inkluderas i denna studie under en period på mellan 12 och 13 månader.

Vid screeningbesöket kommer en första anamnes och klinisk undersökning att utföras. Deltagarna kommer sedan att genomgå ett ekokardiogram för att säkerställa ingen signifikant hjärtsvikt såvida de inte har haft ett EKHO under de senaste 4 åren. Om deltagaren skulle vara berättigad till studien kommer de att genomgå en hjärtmagnetisk resonanstomografi (MRT) före sin baslinje ( randomisering) besök. De kommer också att ta blod för säkerhetsanalys, få ett 12-avlednings-EKG gjort, vitala tecken och om de är överens om de kommer att övervaka blodtrycket 24 timmar om dygnet.

När patienten är känd för att vara berättigad kommer de att återvända - för den första randomiseringen, doseringsbesök när som helst upp till fyra veckor efter screening. Vid detta randomiseringsbesök efter dialyssessionen kommer kvalificerade deltagare att slumpmässigt tilldelas antingen placebo eller allopurinol 100 mg.

De kommer att fortsätta på allopurinol/placebo 100 mg i 2 veckor, med dosering endast efter varje dialyssession. De kan få MKS-, PWV- och PWA-mätningar. Alla deltagare kommer att erbjudas möjligheten att välja in eller bort från MKS-, PWV- och PWA-mätningarna, som endast är sekundära resultatmått.

Om studieläkemedel tolereras, skulle dosen ökas med veckovisa intervall efter 200 mg dosen till allopurinoldosen som valts av dosökningsstudien, om den är större än 200 mg. Baslinjeblodprover kommer att tas för rutinmässiga blodvärden inklusive fullt blodvärde, njurfunktion, leverfunktion, slumpmässigt blodsocker, hemoglobin A1C, lipider, kalcium och fosfat. Dessa blodprover kommer att upprepas vid 6, 9 och 12 månader. Rutinmässiga säkerhetsblod (inklusive U+E och LFT) kommer att tas före dialys vid besök under hela studien. Försökspersonerna kommer att följas vid baslinjen, vecka 2, vecka 6, månad 6, månad 9 och månad 12. Forskningsblod och uratnivåer kommer att tas vid baslinjen, vecka 6, månader 6, 9 och 12. För att säkerställa blindning under hela urat kommer resultaten dock inte att göras tillgängliga för utredarna förrän i slutet av försöket. BP registreras som en del av standardvård och kommer att finnas tillgängligt för analys. Avläsningar före och efter dialys kommer att registreras. Andra variabler som vikt och vätska som tas bort under dialys noteras också som en del av rutinvården och kommer att finnas tillgängliga för analys. 24-timmars BP kommer att utföras i början och slutet av studien om deltagarna samtycker. Hjärt-MR-undersökningar kommer att utföras i början och i slutet av den 12 månader långa studieperioden. Patienterna kommer att fortsätta med all sin vanliga medicinering, som kommer att förbli oförändrad hela tiden om det inte är kliniskt indicerat.

CMRI-metoder MRI kommer normalt att göras på en dag utan dialys. Om detta inte är möjligt kommer vi sällan att göra en MRT på en dialysdag. Baslinje- och upprepade CMR-undersökningar i screening (mellan 0-6 veckor före randomisering) och efter det sista 12-månadersbesöket (+/- 6 veckor) kommer att utföras på liknande 3T Magnetom-skannrar (Siemens, Erlangen, Tyskland) med hjälp av dedikerad hjärtfasarray och fosforspektroskopispolar. Seriella sammanhängande kortaxlade filmer kommer att erhållas från den vertikala långaxeln och den horisontella långaxeln i vänster kammare (elektrokardiogramstyrd, steady-state free precession imaging [sann snabb avbildning med steady-state precession], med kortaxelavbildningsparametrarna är en repetitionstid på 2,5 ms, ekotid på 1,1 ms, vändningsvinkel på 60° och skivtjocklek 6 mm). Analys kommer att utföras offline (Argus Software, Siemens) av en enda blindad observatör för bedömning av ventrikulära volymer (EDV, ESV, slagvolym), EF och vänster ventrikulär massa. Denna enda observatör kommer att analysera skanningar från båda platserna. Reproducerbarheten av bedömningen av den vänstra ventrikulära massan med hjälp av MRT kommer att härledas för denna observatör. En intraobservatörsvariationskoefficient på 2,0 % är vanligt i våra tidigare MRT-studier. Vi kommer också att bedöma reproducerbarhet mellan varje plats, även om samma observatör kommer att bedöma alla skanningar på båda platserna. Vi kommer att ta tillfället i akt att mäta andra MRI-parametrar av intresse som enkelt kan erhållas med lite extra skanningstid: Fosfor -31 MR-spektroskopi, T1-kartläggning och aortakompatibilitet med metoder som redan publicerats av oss.[29, 30] Båda kommer att ge betydande tillägg värde.

MR-spektroskopi kommer att se om allopurinol ökar högenergifosfater i ESRD (mätt med PCr:ATP) vilket det sannolikt kommer att göra eftersom det är känt att det ökar ATP-nivåerna in vitro och det är nu känt att förbättra hjärtenergin (MRT mätt) hos människor hjärtsvikt.[31, 32] Vi kommer att mäta högenergifosfater (HEP), och jämföra förhållandet Fosfokreatin : Beta-adenosintrifosfat (PCr:ATP) från de långa axlarna av vänster kammare.[29] Dessutom kommer vi att använda MRT för att bedöma aorta vaskulär efterlevnad och pulsvågshastighet [30] med hjälp av cine transversella thorax aorta gated steady state fria precessionsförvärv som väl kommer att komplettera de andra perifera vaskulära mätningarna av endotelial/vaskulär funktion som bedöms (se nedan). Om en skanner på någon plats skulle bli otillgänglig under en längre tid under studien kommer en alternativ skanner att användas. Under hela studien kommer MRT-metoder att anpassas efter behov för att säkerställa att optimala studieresultat kan erhållas.

mul- och klövsjuka mul- och klövsjuka kommer att erbjudas alla deltagare i huvudförsöket, men kan avböjas utan att det påverkar deras deltagande i huvudförsöket.

MKS på artären brachialis kommer att utföras i icke-fistelarmen vid tre besök (baslinje, månad 9 och månad 12) med hjälp av en Philips iE33 ultraljudsmaskin (Phillips Medical Systems, Storbritannien) enligt riktlinjerna som fastställts av International Brachial Artery Reactivity Task Force.[33] Brachialisartären kommer att avbildas längsgående ovanför armbågen med hjälp av en 11,3 MHz sond. Bilden kommer att spelas in i 2 minuter, följt av induktion av underarmsischemi genom att blåsa upp en manschett under armbågen till 200 mmHg (eller 50 mmHg över SBP, beroende på vilket som är högre) i 5 minuter och tömma luften snabbt. Den resulterande reaktiva hyperemin kommer att registreras i ytterligare 2 minuter. Efter en viloperiod kommer proceduren att upprepas, med 0,4 mg glyceryltrinitrat som administreras sublingualt för att bestämma endoteloberoende dilatation. FMD kommer att uttryckas som procentuell förändring i diameter i förhållande till baslinjediametern i vila. Analys av alla mul- och klövsjuka kommer att utföras på Brachial Analyzer programvara (Medical Imaging Applications, LLC) av en enda utbildad utredare (den kliniska forskaren) för att undvika inter-observatörsvariationer. Denna utredare kommer att vara blind för tilldelade behandlingar. Vår intra-observatörs variationskoefficient för mul- och klövsjuka är vanligtvis 5,2 %. Två faktorer bör säkerställa tillförlitliga resultat trots att det finns två platser: varje patient kommer alltid att studeras på samma utrustning och där det är möjligt kommer samma individ (forskaren) att göra alla tester och tolka dem (blint) på båda platserna. För ytterligare försäkran kommer ett urval av blindade ultraljudsundersökningar att analyseras på nytt för att säkerställa god reproducerbarhet på varje plats och mellan platser.

Applanation Tonometri PWA kommer att erbjudas till alla deltagare i huvudförsöket, men kan avvisas utan att deras deltagande i huvudförsöket påverkas.

Pulsvågsanalys (PWA) och PWV kommer att bestämmas i icke-fistelarmen genom att registrera de radiella vågformerna respektive radiella-carotisvågformerna vid tre besök (baslinje, månad 9 och månad 12) med hjälp av Sphygmocor-systemet. Den centrala AIx kommer att korrigeras till en hjärtfrekvens på 75 slag/min. När det är möjligt kommer en enda utbildad utredare (den kliniska forskaren) som är blind för den tilldelade behandlingen att utföra PWA och PWV på båda platserna. Vi kommer också att använda bioimpedans samtidigt för att mäta det totala kroppsvattnet i MRI gjorda på Glasgow-platser.[21] . Detta kommer att komplettera de slutdiastoliska volymdata från MRI på båda platserna. I vår indexstudie föll EDV men vi visste inte om detta berodde på minskning av efterbelastningen eller på ett globalt fall i kroppsvatten.[21] Bioimpedans hjälper till att bestämma detta.

Forskningsblodprov Forskningsblod kommer att tas vid baslinjen, vecka 6 och månaderna 6, 9 och 12. Forskningsblod kommer att inkludera BNP, inflammatoriska markörer och andra markörer av intresse. Ytterligare markörer kan testas på proverna vid ett senare tillfälle. Den totala mängden forskningsblod som tas vid varje besök kommer inte att vara mer än 30 ml. Vi ska också söka samtycke för framtida etiskt godkända genetiska tester som kan avböjas utan att det påverkar deltagandet i studien. Om en överenskommelse ges för detta kommer 10 ml blod att tas i slutet av studien och lagras anonymt - varje efterföljande analys av dessa prover kommer att vara föremål för godkännande av en forskningsetisk kommitté före analys.

Biverkningar Biverkningar kommer att sökas genom symtomförfrågan vid varje besök och genom övervakning av rutinmässiga blodprover.