Регрессирует ли АЛлопуринол гипертрофии левого желудочка при терминальной стадии почечной недостаточности: исследование ALTERED (Altered)

Исследование ALTERED представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, проведенное в NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran и NHS Greater Glasgow & Clyde для сравнения аллопуринола (доза должна быть подтверждена в исследовании повышения дозы, упомянутом выше) в дозе 100 мг. , 200 мг, 250 мг, 300 мг или 350 мг до плацебо.

Пациенты будут включены в это исследование на период от 12 до 13 месяцев.

Во время скринингового визита будет проведен первоначальный сбор анамнеза и клиническое обследование. Затем участникам сделают эхокардиограмму, чтобы убедиться в отсутствии серьезной сердечной недостаточности, если только они не проходили ЭХО в предыдущие 4 года. Рандомизация) посещение. У них также возьмут кровь для анализа безопасности, сделают ЭКГ в 12 отведениях, запишут основные показатели жизнедеятельности и, если они согласятся, проведут 24-часовой мониторинг АД.

Как только станет известно, что пациент соответствует критериям, он вернется – для первой рандомизации, визита для дозирования в любое время до четырех недель после скрининга. На этом рандомизирующем посещении после сеанса диализа подходящим участникам будет случайным образом назначено либо плацебо, либо аллопуринол 100 мг.

Они будут продолжать принимать аллопуринол/плацебо по 100 мг в течение 2 недель, принимая дозу только после каждого сеанса диализа. Они могут измерять FMD, PWV и PWA. Всем участникам будет предложена возможность выбрать или отказаться от измерений ящура, PWV и PWA, которые являются только вторичными показателями результатов.

Если исследуемые препараты переносятся, дозу следует увеличивать с недельными интервалами после дозы 200 мг до дозы аллопуринола, выбранной в исследовании повышения дозы, если она превышает 200 мг. Исходные образцы крови будут взяты для обычных анализов крови, включая общий анализ крови, функцию почек, функцию печени, случайный анализ глюкозы в крови, гемоглобин A1C, липиды, кальций и фосфат. Эти анализы крови будут повторяться через 6, 9 и 12 месяцев. Обычные безопасные пробы крови (включая U+E и LFT) будут браться перед диализом во время посещений на протяжении всего исследования. Субъекты будут наблюдаться на исходном уровне, на 2-й, 6-й неделе, 6-м, 9-м и 12-м месяцах. Исследовательская кровь и уровни уратов будут взяты на исходном уровне, на 6-й неделе, через 6, 9 и 12 месяцев. Тем не менее, чтобы обеспечить ослепление результатов по уратам, исследователи не получат их до конца исследования. АД регистрируется как часть стандартной медицинской помощи и будет доступно для анализа. Будут записаны показания до и после диализа. Другие переменные, такие как вес и жидкость, удаленная во время диализа, также отмечаются как часть рутинного ухода и будут доступны для анализа. 24-часовой BP будет проводиться в начале и в конце исследования, если участники согласны. МРТ сердца будет проводиться в начале и в конце 12-месячного периода исследования. Пациенты будут продолжать принимать все свои обычные лекарства, которые останутся неизменными, если нет клинических показаний.

Методы CMRI МРТ обычно проводят в день без диализа. Если это невозможно, мы редко проводим МРТ в день диализа. Исходные и повторные МРТ-исследования при скрининге (от 0 до 6 недель до рандомизации) и после последнего визита через 12 месяцев (+/- 6 недель) будут проводиться на аналогичных 3T-сканерах Magnetom (Siemens, Эрланген, Германия) с использованием специальной фазовой решетки сердца. катушки для спектроскопии фосфора. Последовательные непрерывные видеоролики по короткой оси будут получены от вертикальной длинной оси и горизонтальной длинной оси левого желудочка (стробирование электрокардиограммы, стационарное изображение свободной прецессии [истинно быстрое изображение с установившейся прецессией], с параметрами изображения короткой оси, время повторения 2,5 мс, время эха 1,1 мс, угол поворота 60° и толщина среза 6 мм). Анализ будет выполняться в автономном режиме (программное обеспечение Argus, Siemens) одним слепым наблюдателем для оценки объемов желудочков (EDV, ESV, ударный объем), EF и массы левого желудочка. Этот единственный наблюдатель будет анализировать сканы с обоих сайтов. Воспроизводимость оценки массы левого желудочка с помощью МРТ будет получена для этого наблюдателя. Коэффициент вариации между тестами и повторными тестами внутри наблюдателя, равный 2,0%, является обычным в наших прошлых МРТ-исследованиях. Мы также оценим воспроизводимость между каждым сайтом, хотя один и тот же наблюдатель будет оценивать все сканы на обоих сайтах. Мы воспользуемся возможностью, чтобы измерить другие интересующие параметры МРТ, которые легко получить с небольшим дополнительным временем сканирования: МР-спектроскопия фосфора -31, картирование Т1 и растяжимость аорты с помощью уже опубликованных нами методов. ценить.

МР-спектроскопия покажет, увеличивает ли аллопуринол высокоэнергетические фосфаты при ХПН (измерено с помощью ПКр:АТФ), что, вероятно, происходит, поскольку известно, что он повышает уровни АТФ in vitro, а теперь известно, что он улучшает сердечную энергетику (измерено с помощью МРТ) у человека. сердечная недостаточность. [31, 32] Мы будем измерять высокоэнергетические фосфаты (HEP), сравнивая соотношение фосфокреатин:бета-аденозинтрифосфат (PCr:ATP) по длинной оси левого желудочка.[29] Кроме того, мы будем использовать МРТ для оценки податливости сосудов аорты и скорости пульсовой волны [30] с использованием видеозаписи поперечной грудной аорты со стробированием в устойчивом состоянии без прецессии, что хорошо дополнит другие оцениваемые показатели эндотелиальной/сосудистой функции периферических сосудов (см. ниже). Если сканер в каком-либо центре недоступен в течение длительного периода времени во время исследования, будет использоваться альтернативный сканер. На протяжении всего исследования методы МРТ будут соответствующим образом адаптированы для обеспечения оптимальных результатов исследования.

Ящур Ящур будет предложен всем участникам основного испытания, но может быть отклонен, что не повлияет на их участие в основном испытании.

Ящур на плечевой артерии будет выполняться на руке без свища в три визита (исходный уровень, месяц 9 и месяц 12) с использованием ультразвукового аппарата Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Великобритания) в соответствии с рекомендациями, установленными Международным Целевая группа по реактивности плечевых артерий.[33] Плечевая артерия будет визуализирована в продольном направлении выше локтя с использованием датчика с частотой 11,3 МГц. Изображение будет записано в течение 2 минут, после чего будет вызвана ишемия предплечья путем надувания манжеты ниже локтя до 200 мм рт. ст. (или на 50 мм рт. ст. выше САД, в зависимости от того, что выше) в течение 5 минут и быстрого спуска воздуха. Возникающая в результате реактивная гиперемия регистрируется еще в течение 2 минут. После периода отдыха процедуру повторяют, при этом 0,4 мг тринитрата глицерина вводят сублингвально для определения эндотелийнезависимой дилатации. FMD будет выражаться в виде процентного изменения диаметра относительно исходного диаметра в состоянии покоя. Анализ всех FMD будет выполняться с помощью программного обеспечения Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) одним обученным исследователем (клиническим научным сотрудником), чтобы избежать изменчивости между наблюдателями. Этот исследователь будет слеп к назначенным методам лечения. Наш коэффициент вариации внутри наблюдателя для ящура обычно составляет 5,2%. Два фактора должны обеспечить надежные результаты, несмотря на наличие двух центров: каждый пациент всегда будет обследоваться на одном и том же оборудовании, и, по возможности, один и тот же человек (научный сотрудник) будет проводить все тесты и интерпретировать их (вслепую) в обоих центрах. Для дополнительной уверенности выборка слепых ультразвуковых сканирований будет повторно проанализирована, чтобы обеспечить хорошую воспроизводимость в каждом центре и между центрами.

Аппланационная тонометрия PWA будет предложена всем участникам основного исследования, но может быть отклонена, что не повлияет на их участие в основном исследовании.

Анализ пульсовой волны (PWA) и PWV будут определяться в руке без свища путем регистрации кривых лучевой и каротидной волн, соответственно, при трех посещениях (исходный уровень, месяц 9 и месяц 12) с использованием системы Sphygmocor. Центральный AIx будет скорректирован до частоты сердечных сокращений 75 ударов в минуту. Там, где это возможно, один обученный исследователь (клинический исследователь), не знающий назначенного лечения, будет проводить PWA и PWV в обоих центрах. Мы также будем использовать биоимпеданс одновременно для измерения общего количества воды в организме с помощью МРТ, проводимого в Глазго.[21] . Это дополнит данные конечного диастолического объема МРТ на обоих участках. В нашем индексном исследовании EDV снизился, но мы не знали, было ли это связано со снижением постнагрузки или с глобальным падением содержания воды в организме.[21] Биоимпеданс поможет определить это.

Исследовательские анализы крови Кровь для исследований будет взята на исходном уровне, на 6-й неделе и через 6, 9 и 12 месяцев. Исследовательская кровь будет включать BNP, воспалительные маркеры и другие представляющие интерес маркеры. Дополнительные маркеры могут быть протестированы на образцах позднее. Общий объем исследовательской крови, взятой за каждое посещение, будет не более 30мл. Мы также будем запрашивать согласие на будущее генетическое тестирование, одобренное с этической точки зрения, от которого можно отказаться, не влияя на участие в исследовании. Если на это будет дано согласие, в конце исследования будет взято 10 мл крови и анонимно сохранено — любой последующий анализ этих образцов подлежит утверждению Комитетом по этике исследований до проведения анализа.

Нежелательные явления Нежелательные явления будут выявляться путем выяснения симптомов при каждом посещении и мониторинга рутинных образцов крови.