¿Hace retroceder el ALopurinol la hipertrofia ventricular izquierda en la enfermedad renal en etapa terminal? El estudio ALTERED (Altered)

El ensayo ALTERED es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde para comparar alopurinol (dosis por confirmar a partir del estudio de aumento de dosis mencionado anteriormente) en 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg al placebo.

Los pacientes serán inscritos en este ensayo por un período de entre 12 y 13 meses.

En la visita de selección se realizará una historia inicial y un examen clínico. Luego, los participantes se someterán a un ecocardiograma para asegurarse de que no haya una insuficiencia cardíaca significativa, a menos que hayan tenido un ECHO en los 4 años anteriores. Aleatorización) visita. También se les tomará sangre para un análisis de seguridad, se les realizará un ECG de 12 derivaciones, se registrarán los signos vitales y, si están de acuerdo, se les realizará un control de la PA las 24 horas.

Una vez que se sabe que el paciente es elegible, regresará para la primera aleatorización, visita de dosificación en cualquier momento hasta cuatro semanas después de la selección. En esta visita de aleatorización posterior a la sesión de diálisis, los participantes elegibles serán asignados aleatoriamente a placebo o alopurinol 100 mg.

Continuarán con alopurinol/placebo de 100 mg durante 2 semanas, con dosificación solo después de cada sesión de diálisis. Pueden tomar medidas de FMD, PWV y PWA. A todos los participantes se les ofrecerá la oportunidad de participar o no en las mediciones de FMD, PWV y PWA, que son solo medidas de resultado secundarias.

Si se toleran los fármacos del estudio, la dosis se incrementará a intervalos semanales después de la dosis de 200 mg hasta la dosis de alopurinol elegida por el estudio de aumento de dosis, si es superior a 200 mg. Se tomarán muestras de sangre de referencia para análisis de sangre de rutina, incluido hemograma completo, función renal, función hepática, glucosa en sangre aleatoria, hemoglobina A1C, lípidos, calcio y fosfato. Estos análisis de sangre se repetirán a los 6, 9 y 12 meses. Se tomarán muestras de sangre de seguridad de rutina (incluidas U+E y LFT) antes de la diálisis en las visitas durante todo el estudio. Los sujetos serán seguidos al inicio, semana 2, semana 6, mes 6, mes 9 y mes 12. Se tomarán muestras de sangre y niveles de urato al inicio, semana 6, meses 6, 9 y 12. Sin embargo, para garantizar el cegamiento durante todo el proceso, los resultados de urato no estarán disponibles para los investigadores hasta el final del ensayo. La PA se registra como parte de la atención estándar y estará disponible para su análisis. Se registrarán las lecturas previas y posteriores a la diálisis. Otras variables, como el peso y el líquido extraído durante la diálisis, también se anotan como parte de la atención de rutina y estarán disponibles para su análisis. La PA de 24 horas se realizará al inicio y al final del estudio si los participantes están de acuerdo. Se realizarán resonancias magnéticas cardíacas al comienzo y al final del período de estudio de 12 meses. Los pacientes continuarán con toda su medicación habitual, que permanecerá sin cambios a menos que esté clínicamente indicado.

Métodos CMRI Las resonancias magnéticas normalmente se realizarán en un día sin diálisis. Si esto no es posible, rara vez realizaremos una resonancia magnética en un día de diálisis. Se realizarán exámenes de CMR de referencia y repetidos en la selección (entre 0 y 6 semanas antes de la aleatorización) y después de la visita final de 12 meses (+/- 6 semanas) en escáneres Magnetom 3T similares (Siemens, Erlangen, Alemania) utilizando un sistema cardíaco de matriz de fase dedicado. y bobinas de espectroscopia de fósforo. Se adquirirán cines de eje corto contiguos en serie desde el eje largo vertical y el eje largo horizontal del ventrículo izquierdo (electrocardiograma controlado, imágenes de precesión libre en estado estacionario [imágenes verdaderamente rápidas con precesión en estado estacionario], con los parámetros de imágenes de eje corto siendo un tiempo de repetición de 2,5 ms, un tiempo de eco de 1,1 ms, un ángulo de giro de 60° y un grosor de corte de 6 mm). El análisis se realizará fuera de línea (Argus Software, Siemens) por un solo observador ciego para la evaluación de los volúmenes ventriculares (EDV, ESV, volumen sistólico), EF y masa ventricular izquierda. Este único observador analizará los escaneos de ambos sitios. La reproducibilidad de la evaluación de la masa del ventrículo izquierdo mediante resonancia magnética se derivará para este observador. Un coeficiente de variación intraobservador test-retest del 2,0% es habitual en nuestros estudios de resonancia magnética anteriores. También evaluaremos la reproducibilidad entre cada sitio, aunque el mismo observador evaluará todos los escaneos en ambos sitios. Aprovecharemos la oportunidad para medir otros parámetros de MRI de interés que se obtienen fácilmente con poco tiempo de escaneo adicional: espectroscopia de RM de fósforo -31, mapeo T1 y distensibilidad aórtica mediante métodos ya publicados por nosotros.[29, 30] Ambos brindarán un agregado significativo. valor.

La espectroscopia de RM verá si el alopurinol aumenta los fosfatos de alta energía en la ESRD (medidos por PCr:ATP), lo cual es probable que haga, ya que se sabe que aumenta los niveles de ATP in vitro y ahora se sabe que mejora la energía cardíaca (medida por MRI) en humanos insuficiencia cardíaca.[31, 32] Mediremos los fosfatos de alta energía (HEP), comparando la proporción de fosfocreatina: beta adenosina trifosfato (PCr:ATP) a partir de las vistas de eje largo del ventrículo izquierdo.[29] Además, utilizaremos la RM para evaluar la distensibilidad vascular aórtica y la velocidad de la onda del pulso [30] utilizando adquisiciones de precesión libre de estado estacionario controladas por cine transverso de la aorta torácica que complementarán bien las otras medidas vasculares periféricas de la función endotelial/vascular que se están evaluando (ver más abajo). En caso de que un escáner en cualquier sitio no esté disponible durante un período prolongado durante el estudio, se utilizará un escáner alternativo. A lo largo del estudio, los métodos de resonancia magnética se adaptarán según corresponda para garantizar que se puedan obtener resultados óptimos del estudio.

FMD FMD se ofrecerá a todos los participantes en el ensayo principal, pero puede rechazarse sin afectar su participación en el ensayo principal.

La FMD en la arteria braquial se realizará en el brazo sin fístula en tres visitas (basal, mes 9 y mes 12) utilizando un ecógrafo Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Reino Unido) de acuerdo con las pautas establecidas por la International Grupo de Trabajo sobre Reactividad de la Arteria Braquial.[33] Se obtendrá una imagen longitudinal de la arteria braquial por encima del codo con una sonda de 11,3 MHz. La imagen se registrará durante 2 minutos, seguida de la inducción de la isquemia del antebrazo al inflar un manguito por debajo del codo a 200 mmHg (o 50 mmHg por encima de la PAS, lo que sea más alto) durante 5 minutos y desinflarlo rápidamente. La hiperemia reactiva resultante se registrará durante 2 minutos más. Después de un período de descanso, se repetirá el procedimiento, administrando 0,4 mg de trinitrato de glicerilo por vía sublingual para determinar la dilatación independiente del endotelio. La fiebre aftosa se expresará como un cambio porcentual en el diámetro en relación con el diámetro de referencia en reposo. El análisis de todas las FMD se realizará en el software Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) por un solo investigador capacitado (el becario de investigación clínica) para evitar la variabilidad entre observadores. Este investigador estará cegado a los tratamientos asignados. Nuestro coeficiente de variación intraobservador para la fiebre aftosa suele ser del 5,2 %. Dos factores deberían garantizar resultados fiables a pesar de que hay dos sitios: cada paciente siempre será estudiado en el mismo equipo y, siempre que sea posible, el mismo individuo (el investigador) hará todas las pruebas y las interpretará (a ciegas) en ambos sitios. Para mayor tranquilidad, se volverá a analizar una selección de ecografías ciegas para garantizar una buena reproducibilidad en cada sitio y entre sitios.

La tonometría de aplanación PWA se ofrecerá a todos los participantes en el ensayo principal, pero se puede rechazar sin afectar su participación en el ensayo principal.

El análisis de onda de pulso (PWA) y PWV se determinarán en el brazo sin fístula mediante el registro de las formas de onda radial y radial-carotídea, respectivamente, en tres visitas (línea de base, mes 9 y mes 12) utilizando el sistema Sphygmocor. El AIx central se corregirá a una frecuencia cardíaca de 75 latidos/min. Siempre que sea posible, un solo investigador capacitado (el becario de investigación clínica) que desconoce el tratamiento asignado realizará la PWA y la PWV en ambos sitios. También utilizaremos la bioimpedancia al mismo tiempo para medir el agua corporal total en resonancias magnéticas realizadas en los sitios de Glasgow.[21] . Esto complementará los datos del volumen diastólico final de la resonancia magnética en ambos sitios. En nuestro estudio índice, la EDV cayó, pero no sabíamos si esto se debía a la reducción de la poscarga oa una caída global del agua corporal.[21] La bioimpedancia ayudará a determinar esto.

Análisis de sangre para investigación Se tomarán muestras de sangre para investigación al inicio, en la semana 6 y en los meses 6, 9 y 12. Las muestras de sangre para investigación incluirán BNP, marcadores inflamatorios y otros marcadores de interés. Se pueden probar marcadores adicionales en las muestras en una fecha posterior. La cantidad total de sangre de investigación extraída en cada visita no será superior a 30 ml. También buscaremos el consentimiento para futuras pruebas genéticas aprobadas éticamente que se pueden rechazar sin afectar la participación en el estudio. Si se da el acuerdo para esto, se tomarán 10 ml de sangre al final del estudio y se almacenarán de forma anónima; cualquier análisis posterior de estas muestras estará sujeto a la aprobación de un Comité de Ética de Investigación antes del análisis.

Eventos adversos Los eventos adversos se buscarán investigando los síntomas en cada visita y mediante el control de las muestras de sangre de rutina.