L'ALlopurinolo fa regredire l'ipertrofia ventricolare sinistra nella malattia renale allo stadio terminale: lo studio ALTERED (Altered)

Lo studio ALTERED è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto presso NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran e NHS Greater Glasgow & Clyde per confrontare l'allopurinolo (dose da confermare dallo studio di aumento della dose indicato sopra) a 100 mg , 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg rispetto al placebo.

I pazienti saranno arruolati in questo studio per un periodo compreso tra 12 e 13 mesi.

Alla visita di screening verranno eseguiti un'anamnesi iniziale e un esame clinico. I partecipanti verranno quindi sottoposti a un ecocardiogramma per garantire l'assenza di insufficienza cardiaca significativa a meno che non abbiano avuto un ECHO nei 4 anni precedenti. Se il partecipante fosse idoneo per lo studio, verrà sottoposto a una scansione di risonanza magnetica cardiaca (MRI) prima della linea di base ( visita di randomizzazione). Avranno anche il sangue prelevato per l'analisi di sicurezza, un ECG a 12 derivazioni, i segni vitali registrati e se sono d'accordo avranno un monitoraggio della pressione arteriosa 24 ore su 24.

Una volta che il paziente è noto per essere idoneo, tornerà - per la prima randomizzazione, visita di dosaggio in qualsiasi momento fino a quattro settimane dopo lo screening. In questa visita di randomizzazione dopo la sessione di dialisi, i partecipanti idonei verranno assegnati in modo casuale al placebo o all'allopurinolo 100 mg.

Continueranno con allopurinolo/placebo 100 mg per 2 settimane, con dosaggio solo dopo ogni sessione di dialisi. Possono eseguire misurazioni di FMD, PWV e PWA. A tutti i partecipanti verrà offerta l'opportunità di aderire o meno alle misurazioni FMD, PWV e PWA, che sono solo misure di esito secondarie.

Se i farmaci in studio sono tollerati, la dose verrà aumentata a intervalli settimanali dopo la dose di 200 mg alla dose di allopurinolo scelta dallo studio di aumento della dose, se superiore a 200 mg. Saranno prelevati campioni di sangue di base per sangue di routine tra cui emocromo completo, funzionalità renale, funzionalità epatica, glicemia casuale, emoglobina A1C, lipidi, calcio e fosfato. Questi esami del sangue verranno ripetuti a 6, 9 e 12 mesi. I campioni di sangue di sicurezza di routine (inclusi U + E e LFT) verranno prelevati prima della dialisi durante le visite durante lo studio. I soggetti saranno seguiti al basale, settimana 2, settimana 6, mese 6, mese 9 e mese 12. I livelli di sangue e di urato della ricerca saranno presi al basale, settimana 6, mesi 6, 9 e 12. Tuttavia, per garantire l'accecamento durante l'urato, i risultati non saranno messi a disposizione degli investigatori fino alla fine del processo. La PA viene registrata come parte delle cure standard e sarà disponibile per l'analisi. Verranno registrate le letture pre e post-dialisi. Altre variabili come il peso e il fluido rimosso durante la dialisi sono anch'esse annotate come parte delle cure di routine e saranno disponibili per l'analisi. La BP di 24 ore verrà eseguita all'inizio e alla fine dello studio se i partecipanti sono d'accordo. Le scansioni MRI cardiache verranno eseguite all'inizio e alla fine del periodo di studio di 12 mesi. I pazienti continueranno con tutti i loro farmaci abituali, che rimarranno invariati per tutto il tempo a meno che non sia clinicamente indicato.

Metodi CMRI La risonanza magnetica verrà normalmente eseguita in un giorno senza dialisi. Se ciò non è possibile, raramente eseguiremo una risonanza magnetica in un giorno di dialisi. Gli esami CMR basali e ripetuti nello screening (tra 0 e 6 settimane prima della randomizzazione) e dopo la visita finale di 12 mesi (+/- 6 settimane) saranno eseguiti su scanner 3T Magnetom simili (Siemens, Erlangen, Germania) utilizzando un phase array cardiaco dedicato e bobine per spettroscopia al fosforo. I cine contigui seriali ad asse corto saranno acquisiti dall'asse lungo verticale e dall'asse lungo orizzontale del ventricolo sinistro (imaging di precessione libera da elettrocardiogramma gated, steady-state [true imaging veloce con precessione di stato stazionario], con i parametri di imaging dell'asse corto essendo un tempo di ripetizione di 2,5 ms, un tempo di eco di 1,1 ms, un angolo di vibrazione di 60° e uno spessore della sezione di 6 mm). L'analisi verrà eseguita offline (Argus Software, Siemens) da un singolo osservatore in cieco per la valutazione dei volumi ventricolari (EDV, ESV, volume sistolico), EF e massa ventricolare sinistra. Questo singolo osservatore analizzerà le scansioni di entrambi i siti. La riproducibilità della valutazione della massa ventricolare sinistra utilizzando la risonanza magnetica sarà derivata per questo osservatore. Un coefficiente di variazione intraosservatore test-retest del 2,0% è usuale nei nostri precedenti studi di risonanza magnetica. Valuteremo anche la riproducibilità tra ciascun sito, sebbene lo stesso osservatore valuterà tutte le scansioni in entrambi i siti. Coglieremo l'opportunità per misurare altri parametri MRI di interesse che possono essere facilmente ottenuti con poco tempo di scansione extra: spettroscopia RM fosforo -31, mappatura T1 e compliance aortica con metodi già pubblicati da noi.[29, 30] Entrambi daranno significativi aggiunti valore.

La spettroscopia MR vedrà se l'allopurinolo aumenta i fosfati ad alta energia nell'ESRD (misurata mediante PCr:ATP), cosa che è probabile che faccia poiché è noto che aumenta i livelli di ATP in vitro ed è ora noto che migliora l'energetica cardiaca (misurata con la risonanza magnetica) nell'uomo insufficienza cardiaca.[31, 32] Misureremo i fosfati ad alta energia (HEP), confrontando il rapporto Fosfocreatina : Beta adenosina trifosfato (PCr:ATP) dalle viste in asse lungo del ventricolo sinistro.[29] Inoltre utilizzeremo la risonanza magnetica per valutare la compliance vascolare aortica e la velocità dell'onda del polso [30] utilizzando acquisizioni di precessione libera allo stato stazionario gated aortico toracico trasversale cine che completeranno bene le altre misure vascolari periferiche della funzione endoteliale / vascolare valutate (vedi sotto). Se uno scanner in qualsiasi sito non fosse disponibile per un periodo di tempo prolungato durante lo studio verrà utilizzato uno scanner alternativo. Durante lo studio I metodi di risonanza magnetica saranno adattati in modo appropriato per garantire risultati ottimali dello studio possono essere ottenuti.

FMD L'afta epizootica sarà offerta a tutti i partecipanti alla sperimentazione principale, ma potrà essere rifiutata senza pregiudicare la loro partecipazione alla sperimentazione principale.

L'afta epizootica sull'arteria brachiale verrà eseguita nel braccio non fistoloso in tre visite (basale, mese 9 e mese 12) utilizzando un ecografo Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Regno Unito) secondo le linee guida stabilite dall'International Task Force per la reattività dell'arteria brachiale.[33] L'arteria brachiale verrà scansionata longitudinalmente sopra il gomito utilizzando una sonda da 11,3 MHz. L'immagine verrà registrata per 2 minuti, seguita dall'induzione dell'ischemia dell'avambraccio gonfiando un bracciale sotto il gomito a 200 mmHg (o 50 mmHg sopra SBP, qualunque sia il più alto) per 5 minuti e sgonfiandolo rapidamente. L'iperemia reattiva risultante verrà registrata per altri 2 minuti. Dopo un periodo di riposo, la procedura verrà ripetuta, con 0,4 mg di gliceril trinitrato somministrati per via sublinguale per determinare la dilatazione endotelio-indipendente. L'afta epizootica sarà espressa come variazione percentuale del diametro rispetto al diametro basale a riposo. L'analisi di tutte le afta epizootiche sarà eseguita sul software Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) da un singolo investigatore addestrato (il borsista di ricerca clinica) per evitare la variabilità tra osservatori. Questo investigatore sarà cieco ai trattamenti assegnati. Il nostro coefficiente di variazione intra-osservatore per l'afta epizootica è solitamente del 5,2%. Due fattori dovrebbero garantire risultati affidabili nonostante ci siano due siti: ogni paziente sarà sempre studiato sulla stessa apparecchiatura e, ove possibile, lo stesso individuo (il ricercatore) eseguirà tutti i test e li interpreterà (alla cieca) in entrambi i siti. Per ulteriore rassicurazione, una selezione di ecografie in cieco verrà rianalizzata per garantire una buona riproducibilità in ciascun sito e tra i siti.

Applanation Tonometry PWA sarà offerto a tutti i partecipanti alla prova principale, ma può essere rifiutato senza influire sulla loro partecipazione alla prova principale.

L'analisi dell'onda del polso (PWA) e la PWV saranno determinate nel braccio senza fistola registrando rispettivamente le forme d'onda radiale e le forme d'onda radiale-carotidee, a tre visite (basale, mese 9 e mese 12) utilizzando il sistema Sphygmocor. L'AIx centrale verrà corretto a una frequenza cardiaca di 75 battiti/min. Ove possibile, un singolo investigatore addestrato (il borsista di ricerca clinica) che non vede il trattamento assegnato eseguirà il PWA e il PWV in entrambi i siti. Utilizzeremo anche la bioimpedenza allo stesso tempo per misurare l'acqua corporea totale nelle risonanze magnetiche eseguite presso i siti di Glasgow.[21] . Ciò integrerà i dati del volume telediastolico dalla risonanza magnetica in entrambi i siti. Nel nostro studio sull'indice, l'EDV è diminuito, ma non sapevamo se ciò fosse dovuto alla riduzione del postcarico oa una diminuzione globale dell'acqua corporea.[21] La bioimpedenza aiuterà a determinarlo.

Analisi del sangue di ricerca I campioni di sangue verranno prelevati al basale, alla settimana 6 e ai mesi 6, 9 e 12. I campioni di sangue della ricerca includeranno BNP, marcatori infiammatori e altri marcatori di interesse. Ulteriori marcatori possono essere testati sui campioni in un secondo momento. La quantità totale di sangue di ricerca prelevato ad ogni visita non sarà superiore a 30 ml. Chiederemo inoltre il consenso per futuri test genetici eticamente approvati che possono essere rifiutati senza influire sulla partecipazione allo studio. Se viene dato un accordo per questo, alla fine dello studio verranno prelevati 10 ml di sangue e conservati in modo anonimo - qualsiasi successiva analisi di questi campioni sarà soggetta all'approvazione di un Comitato etico di ricerca prima dell'analisi.

Eventi avversi Gli eventi avversi saranno ricercati dall'indagine sui sintomi ad ogni visita e dal monitoraggio dei campioni di sangue di routine.