O Alopurinol Regride a Hipertrofia Ventricular Esquerda na Doença Renal em Estágio Final: O Estudo ALTERED (Altered)

O estudo ALTERED é um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido no NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde para comparar o alopurinol (dose a ser confirmada a partir do estudo de escalonamento de dose mencionado acima) em 100 mg , 200mg, 250mg, 300mg ou 350mg para placebo.

Os pacientes serão inscritos neste estudo por um período de 12 a 13 meses.

Na visita de triagem, uma história inicial e um exame clínico serão realizados. Os participantes serão submetidos a um ecocardiograma para garantir que não haja insuficiência cardíaca significativa, a menos que tenham feito um ECO nos 4 anos anteriores. Se o participante for elegível para o estudo, ele fará uma ressonância magnética cardíaca (MRI) antes de sua linha de base ( Randomização) visita. Eles também terão sangue coletado para análise de segurança, um ECG de 12 derivações feito, sinais vitais registrados e, se concordarem, monitoramento de pressão arterial 24 horas.

Assim que o paciente for considerado elegível, ele retornará - para a primeira randomização, consulta de dosagem a qualquer momento até quatro semanas após a triagem. Nesta visita de randomização após a sessão de diálise, os participantes elegíveis serão designados aleatoriamente para placebo ou alopurinol 100 mg.

Eles continuarão com alopurinol/placebo 100mg por 2 semanas, com dosagem apenas após cada sessão de diálise. Eles podem ter medições de FMD, PWV e PWA feitas. Todos os participantes terão a oportunidade de aceitar ou não as medições de FMD, PWV e PWA, que são apenas medidas de resultados secundários.

Se os medicamentos do estudo forem tolerados, a dose seria aumentada em intervalos semanais após a dose de 200 mg até a dose de alopurinol escolhida pelo estudo de escalonamento de dose, se superior a 200 mg. Amostras de sangue de linha de base serão coletadas para sangues de rotina, incluindo hemograma completo, função renal, função hepática, glicemia aleatória, hemoglobina A1C, lipídios, cálcio e fosfato. Esses exames de sangue serão repetidos aos 6, 9 e 12 meses. Os sangues de segurança de rotina (incluindo U+Es e LFTs) serão coletados antes da diálise nas visitas ao longo do estudo. Os indivíduos serão acompanhados na linha de base, semana 2, semana 6, mês 6, mês 9 e mês 12. Os sangues de pesquisa e os níveis de urato serão coletados na linha de base, semana 6, meses 6, 9 e 12. No entanto, para garantir o mascaramento durante todo o urato, os resultados não serão disponibilizados aos investigadores até o final do estudo. A PA é registrada como parte do tratamento padrão e estará disponível para análise. As leituras pré e pós-diálise serão registradas. Outras variáveis, como peso e líquido retirado durante a diálise, também são anotadas como parte dos cuidados de rotina e estarão disponíveis para análise. A PA de 24 horas será realizada no início e no final do estudo se os participantes concordarem. Varreduras de ressonância magnética cardíaca serão realizadas no início e no final do período de estudo de 12 meses. Os pacientes continuarão com toda a medicação habitual, que permanecerá inalterada, a menos que seja clinicamente indicado.

Métodos de ressonância magnética As ressonâncias magnéticas serão normalmente feitas em um dia sem diálise. Se isso não for possível, raramente realizaremos uma ressonância magnética em um dia de diálise. Exames de linha de base e repetidos de CMR na triagem (entre 0-6 semanas antes da randomização) e após a visita final de 12 meses (+/- 6 semanas) serão realizados em scanners Magnetom 3T semelhantes (Siemens, Erlangen, Alemanha) usando matriz cardíaca dedicada de fase e bobinas de espectroscopia de fósforo. Os cines de eixo curto contíguos em série serão adquiridos a partir do eixo longo vertical e do eixo longo horizontal do ventrículo esquerdo (imagens de precessão livre de estado estacionário controladas por eletrocardiograma [imagens rápidas verdadeiras com precessão de estado estacionário], com os parâmetros de imagem de eixo curto sendo um tempo de repetição de 2,5 ms, tempo de eco de 1,1 ms, ângulo de rotação de 60° e espessura de corte de 6 mm). A análise será realizada offline (Argus Software, Siemens) por um único observador cego para a avaliação dos volumes ventriculares (EDV, ESV, volume sistólico), FE e massa ventricular esquerda. Este único observador analisará as varreduras de ambos os sites. A reprodutibilidade da avaliação da massa ventricular esquerda usando MRI será derivada para este observador. Um coeficiente de variação intraobservador teste-reteste de 2,0% é usual em nossos estudos anteriores de RM. Também avaliaremos a reprodutibilidade entre cada local, embora o mesmo observador avalie todas as varreduras em ambos os locais. Aproveitaremos a oportunidade para medir outros parâmetros de interesse da RM que são facilmente obtidos com pouco tempo extra de varredura: espectroscopia de RM de fósforo -31, mapeamento de T1 e complacência aórtica por métodos já publicados por nós.[29, 30] Ambos darão acréscimos significativos. valor.

A espectroscopia de RM verificará se o alopurinol aumenta os fosfatos de alta energia na ESRD (medidos por PCr:ATP), o que é provável, pois é conhecido por aumentar os níveis de ATP in vitro e agora é conhecido por melhorar a energia cardíaca (medida por ressonância magnética) em humanos insuficiência cardíaca.[31, 32] Mediremos os fosfatos de alta energia (HEP), comparando a relação Fosfocreatina : Beta adenosina trifosfato (PCr:ATP) a partir das visualizações de eixo longo do ventrículo esquerdo.[29] Além disso, usaremos a ressonância magnética para avaliar a complacência vascular aórtica e a velocidade da onda de pulso [30] usando aquisições de precessão livre de estado estável controladas pela aorta torácica transversal cine que complementarão bem as outras medidas vasculares periféricas da função endotelial/vascular avaliadas (veja abaixo). Caso um scanner em qualquer local fique indisponível por um período prolongado de tempo durante o estudo, um scanner alternativo será usado. Ao longo do estudo, os métodos de ressonância magnética serão adaptados conforme apropriado para garantir que os resultados ideais do estudo possam ser obtidos.

FMD FMD será oferecido a todos os participantes no julgamento principal, mas pode ser recusado sem afetar sua participação no julgamento principal.

A FMD na artéria braquial será realizada no braço sem fístula em três visitas (basal, mês 9 e mês 12) usando uma máquina de ultrassom Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Reino Unido) de acordo com as diretrizes definidas pelo International Força-Tarefa de Reatividade da Artéria Braquial.[33] A artéria braquial será fotografada longitudinalmente acima do cotovelo usando uma sonda de 11,3 MHz. A imagem será gravada por 2 minutos, seguida de indução de isquemia do antebraço inflando um manguito abaixo do cotovelo até 200 mmHg (ou 50 mmHg acima da PAS, o que for maior) por 5 minutos e esvaziando rapidamente. A hiperemia reativa resultante será registrada por mais 2 minutos. Após um período de repouso, o procedimento será repetido, sendo administrado 0,4mg de gliceril trinitrato por via sublingual para determinar a dilatação independente do endotélio. O FMD será expresso como variação percentual no diâmetro em relação ao diâmetro da linha de base em repouso. A análise de todos os FMDs será realizada no software Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) por um único investigador treinado (o pesquisador clínico) para evitar variabilidade entre observadores. Este investigador será cego para os tratamentos alocados. Nosso coeficiente de variação intra-observador para febre aftosa é geralmente de 5,2%. Dois fatores devem garantir resultados confiáveis, apesar de haver dois locais: cada paciente será sempre estudado no mesmo equipamento e, sempre que possível, o mesmo indivíduo (o pesquisador) fará todos os testes e os interpretará (às cegas) em ambos os locais. Para maior segurança, uma seleção de varreduras de ultrassom cegas será reanalisada para garantir uma boa reprodutibilidade em cada local e entre os locais.

A tonometria de aplanação PWA será oferecida a todos os participantes no estudo principal, mas pode ser recusada sem afetar sua participação no estudo principal.

A análise da onda de pulso (PWA) e a PWV serão determinadas no braço sem fístula registrando as formas de onda radial e carótida radial, respectivamente, em três visitas (linha de base, mês 9 e mês 12) usando o sistema Sphygmocor. O AIx central será corrigido para uma frequência cardíaca de 75 batimentos/min. Sempre que possível, um único investigador treinado (bolsista de pesquisa clínica) cego para o tratamento alocado realizará o PWA e o PWV em ambos os locais. Também usaremos a bioimpedância ao mesmo tempo para medir a água corporal total em ressonâncias magnéticas feitas em centros de Glasgow.[21] . Isso complementará os dados do volume diastólico final da ressonância magnética em ambos os locais. Em nosso estudo de índice, o EDV caiu, mas não sabíamos se isso se devia à redução da pós-carga ou a uma queda global na água corporal.[21] A bioimpedância ajudará a determinar isso.

Exames de sangue para pesquisa Os sangues para pesquisa serão coletados no início, na semana 6 e nos meses 6, 9 e 12. Os sangues para pesquisa incluirão BNP, marcadores inflamatórios e outros marcadores de interesse. Marcadores adicionais podem ser testados nas amostras posteriormente. A quantidade total de sangue para pesquisa coletada em cada visita não será superior a 30 ml. Também buscaremos consentimento para futuros testes genéticos aprovados eticamente, que podem ser recusados ​​sem afetar a participação no estudo. Se houver consentimento para isso, 10 ml de sangue serão coletados no final do estudo e armazenados anonimamente - qualquer análise subsequente dessas amostras estará sujeita à aprovação de um Comitê de Ética em Pesquisa antes da análise.

Eventos adversos Os eventos adversos serão investigados pela investigação dos sintomas em cada visita e pelo monitoramento de amostras de sangue de rotina.