L'ALlopurinol régresse-t-il l'hypertrophie ventriculaire gauche dans l'insuffisance rénale terminale : l'étude ALTERED (Altered)

L'essai ALTERED est une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée dans le NHS Tayside, NHS Ayrshire & Arran & NHS Greater Glasgow & Clyde pour comparer l'allopurinol (dose à confirmer à partir de l'étude d'escalade de dose mentionnée ci-dessus) à 100 mg , 200mg, 250mg, 300mg ou 350mg au placebo.

Les patients seront inscrits à cet essai pour une période de 12 à 13 mois.

Lors de la visite de dépistage, une anamnèse initiale et un examen clinique seront effectués. Les participants subiront ensuite un échocardiogramme pour s'assurer qu'il n'y a pas d'insuffisance cardiaque significative à moins qu'ils n'aient eu un ECHO au cours des 4 années précédentes. Si le participant est éligible pour l'étude, il subira une imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) avant son départ Randomisation) visite. Ils subiront également des prélèvements sanguins pour une analyse de sécurité, un ECG à 12 dérivations, des signes vitaux enregistrés et, s'ils sont d'accord, une surveillance de la tension artérielle 24 heures sur 24.

Une fois que le patient est connu pour être éligible, il reviendra - pour la première randomisation, visite de dosage à tout moment jusqu'à quatre semaines après le dépistage. Lors de cette visite de randomisation après la session de dialyse, les participants éligibles seront assignés au hasard à un placebo ou à l'allopurinol 100 mg.

Ils continueront à prendre de l'allopurinol/placebo 100 mg pendant 2 semaines, avec un dosage après chaque séance de dialyse uniquement. Ils peuvent faire effectuer des mesures FMD, PWV et PWA. Tous les participants auront la possibilité d'accepter ou de ne pas participer aux mesures FMD, PWV et PWA, qui ne sont que des mesures de résultats secondaires.

Si les médicaments à l'étude sont tolérés, la dose sera augmentée toutes les semaines après la dose de 200 mg jusqu'à la dose d'allopurinol choisie par l'étude d'escalade de dose, si elle est supérieure à 200 mg. Des échantillons de sang de base seront prélevés pour les analyses sanguines de routine, y compris la numération globulaire complète, la fonction rénale, la fonction hépatique, la glycémie aléatoire, l'hémoglobine A1C, les lipides, le calcium et le phosphate. Ces tests sanguins seront répétés à 6, 9 et 12 mois. Des prélèvements sanguins de sécurité de routine (y compris U + E et LFT) seront effectués avant la dialyse lors des visites tout au long de l'étude. Les sujets seront suivis au départ, la semaine 2, la semaine 6, le mois 6, le mois 9 et le mois 12. Les analyses sanguines et les taux d'urate de recherche seront pris au départ, la semaine 6, les mois 6, 9 et 12. Cependant, pour assurer la mise en aveugle tout au long de l'urate, les résultats ne seront pas mis à la disposition des investigateurs avant la fin de l'essai. La PA est enregistrée dans le cadre des soins standard et sera disponible pour analyse. Les lectures pré et post-dialyse seront enregistrées. D'autres variables telles que le poids et le liquide retiré pendant la dialyse sont également notées dans le cadre des soins de routine et seront disponibles pour analyse. La TA sur 24 heures sera effectuée au début et à la fin de l'étude si les participants sont d'accord. Des IRM cardiaques seront effectuées au début et à la fin de la période d'étude de 12 mois. Les patients continueront à prendre tous leurs médicaments habituels, qui resteront inchangés jusqu'à ce qu'ils soient cliniquement indiqués.

Méthodes CMRI Les IRM seront normalement effectuées un jour sans dialyse. Si cela n'est pas possible, nous effectuerons rarement une IRM un jour de dialyse. Des examens CMR de base et répétés lors du dépistage (entre 0 et 6 semaines avant la randomisation) et après la dernière visite de 12 mois (+/- 6 semaines) seront effectués sur des scanners 3T Magnetom similaires (Siemens, Erlangen, Allemagne) à l'aide d'un réseau de phase cardiaque dédié et bobines de spectroscopie de phosphore. Des ciné à axe court contigus en série seront acquis à partir du grand axe vertical et du grand axe horizontal du ventricule gauche (électrocardiogramme contrôlé, imagerie de précession libre à l'état d'équilibre [imagerie vraiment rapide avec précession à l'état d'équilibre], les paramètres d'imagerie à axe court étant un temps de répétition de 2,5 ms, un temps d'écho de 1,1 ms, un angle de retournement de 60° et une épaisseur de tranche de 6 mm). L'analyse sera effectuée hors ligne (Argus Software, Siemens) par un seul observateur en aveugle pour l'évaluation des volumes ventriculaires (EDV, ESV, volume d'éjection systolique), EF et masse ventriculaire gauche. Cet observateur unique analysera les scans des deux sites. La reproductibilité de l'évaluation de la masse ventriculaire gauche par IRM sera dérivée pour cet observateur. Un coefficient de variation test-retest intra-observateur de 2,0 % est habituel dans nos études IRM antérieures. Nous évaluerons également la reproductibilité entre chaque site, bien que le même observateur évaluera tous les scans sur les deux sites. Nous profiterons de l'occasion pour mesurer d'autres paramètres IRM d'intérêt qui sont facilement obtenus avec peu de temps de balayage supplémentaire : spectroscopie MR au phosphore -31, cartographie T1 et compliance aortique par des méthodes déjà publiées par nous. [29, 30] Les deux apporteront une valeur ajoutée significative. valeur.

La spectroscopie RM verra si l'allopurinol augmente les phosphates à haute énergie dans l'ESRD (mesuré par PCr: ATP), ce qu'il est susceptible de faire puisqu'il est connu pour augmenter les niveaux d'ATP in vitro et qu'il est maintenant connu pour améliorer l'énergétique cardiaque (mesurée par IRM) chez l'homme insuffisance cardiaque.[31, 32] Nous mesurerons les phosphates à haute énergie (HEP), en comparant le rapport phosphocréatine : bêta-adénosine triphosphate (PCr : ATP) à partir des vues de l'axe long du ventricule gauche.[29] De plus, nous utiliserons l'IRM pour évaluer la compliance vasculaire aortique et la vitesse de l'onde de pouls [30] à l'aide d'acquisitions de précession libre à l'état d'équilibre de l'aorte thoracique transverse ciné qui compléteront bien les autres mesures vasculaires périphériques de la fonction endothéliale/vasculaire en cours d'évaluation (voir ci-dessous). Si un scanner sur n'importe quel site devient indisponible pendant une période prolongée au cours de l'étude, un autre scanner sera utilisé. Tout au long de l'étude, les méthodes d'IRM seront adaptées selon les besoins pour garantir l'obtention de résultats d'étude optimaux.

FMD La FMD sera proposée à tous les participants à l'essai principal, mais pourra être refusée sans affecter leur participation à l'essai principal.

La fièvre aphteuse sur l'artère brachiale sera effectuée dans le bras sans fistule lors de trois visites (ligne de base, mois 9 et mois 12) à l'aide d'un échographe Philips iE33 (Phillips Medical Systems, Royaume-Uni) conformément aux directives établies par l'International Groupe de travail sur la réactivité de l'artère brachiale.[33] L'artère brachiale sera imagée longitudinalement au-dessus du coude à l'aide d'une sonde de 11,3 MHz. L'image sera enregistrée pendant 2 minutes, suivie de l'induction de l'ischémie de l'avant-bras en gonflant un brassard sous le coude à 200 mmHg (ou 50 mmHg au-dessus de la PAS, selon la valeur la plus élevée) pendant 5 minutes et en se dégonflant rapidement. L'hyperhémie réactive résultante sera enregistrée pendant 2 minutes supplémentaires. Après une période de repos, la procédure sera répétée, avec 0,4 mg de trinitrate de glycéryle administré par voie sublinguale pour déterminer la dilatation indépendante de l'endothélium. La fièvre aphteuse sera exprimée en pourcentage de changement de diamètre par rapport au diamètre de référence au repos. L'analyse de tous les FMD sera effectuée sur le logiciel Brachial Analyzer (Medical Imaging Applications, LLC) par un seul chercheur qualifié (le chercheur clinique) pour éviter la variabilité inter-observateur. Cet investigateur sera aveugle aux traitements attribués. Notre coefficient de variation intra-observateur pour la fièvre aphteuse est généralement de 5,2 %. Deux facteurs doivent assurer la fiabilité des résultats malgré la présence de deux sites : chaque patient sera toujours étudié sur le même équipement et dans la mesure du possible la même personne (le chercheur) fera tous les tests et les interprétera (en aveugle) sur les deux sites. Pour plus de sécurité, une sélection d'échographies en aveugle sera ré-analysée pour assurer une bonne reproductibilité à chaque site et entre les sites.

La tonométrie par aplanation PWA sera proposée à tous les participants à l'essai principal, mais pourra être refusée sans affecter leur participation à l'essai principal.

L'analyse des ondes de pouls (PWA) et la PWV seront déterminées dans le bras sans fistule en enregistrant les formes d'onde radiales et les formes d'onde radiales-carotidiennes, respectivement, lors de trois visites (ligne de base, mois 9 et mois 12) à l'aide du système Sphygmocor. L'AIx central sera corrigé à une fréquence cardiaque de 75 battements/min. Dans la mesure du possible, un seul chercheur formé (le chercheur clinique) qui ne connaît pas le traitement attribué effectuera la PWA et la PWV sur les deux sites. Nous utiliserons également la bio-impédance en même temps pour mesurer l'eau corporelle totale dans les IRM réalisées sur les sites de Glasgow.[21] . Cela complétera les données de volume télédiastolique de l'IRM sur les deux sites. Dans notre étude d'indice, l'EDV a chuté mais nous ne savions pas si cela était dû à la réduction de la postcharge ou à une baisse globale de l'eau corporelle.[21] La bio-impédance aidera à déterminer cela.

Tests sanguins de recherche Les sangs de recherche seront prélevés au départ, à la semaine 6 et aux mois 6, 9 et 12. Les sangs de recherche incluront le BNP, les marqueurs inflammatoires et d'autres marqueurs d'intérêt. Des marqueurs supplémentaires peuvent être testés sur les échantillons à une date ultérieure. La quantité totale de sang de recherche prélevé à chaque visite ne dépassera pas 30 ml. Nous demanderons également le consentement pour de futurs tests génétiques approuvés sur le plan éthique qui peuvent être refusés sans affecter la participation à l'étude. Si l'accord est donné pour cela, 10 ml de sang seront prélevés à la fin de l'étude et stockés de manière anonyme - toute analyse ultérieure de ces échantillons sera soumise à l'approbation d'un comité d'éthique de la recherche avant analyse.

Événements indésirables Les événements indésirables seront recherchés par une enquête sur les symptômes à chaque visite et par la surveillance d'échantillons sanguins de routine.