ワルファリン代謝物プロファイリングによる抗凝固療法の改善

クマジン (R/S-ワルファリン) は、心房細動、人工心臓弁、静脈血栓塞栓症、およびその他の凝固障害の治療のために、2,000 万人以上のアメリカ人に一般的に処方されている抗凝固薬です。 ワルファリン治療は非常に効果的ですが、治療範囲が狭く、反応の個人差が大きいため、困難です。 ワルファリンの最適な投与量は、プロトロンビン検査である国際標準化比 (INR) によって測定される、望ましい抗凝固反応に対する投与量を最適化するための試行錯誤プロセスに依存する可能性があり、長期にわたる可能性があります。 維持用量が達成された場合でも、患者は目標 INR 範囲外でテストする傾向があり、したがって、出血 (過剰投与) または血栓塞栓症 (過少投与) のリスクがあります。 実際、ワルファリンは、重大な薬物有害事象および医療費の増加を引き起こす薬物関連の原因のトップ 10 に入っています。 ワルファリンの使用が徐々に増加しているため、抗凝固療法に対する反応の個人差の根底にあるメカニズムをよりよく理解する必要があります。 私たちの長期的な目標は、ワルファリン療法に対する臨床反応と相関する代謝バイオマーカーを特定し、この知識を利用して、1回の採血に基づいて患者の安全で効果的な投薬を予測することです.

患者の治療結果には、安定した目標 INR を維持するためのワルファリン投与とその代謝のバランスが含まれます。 目標 INR 範囲を達成するために投与量を増やすが、目標 INR 範囲を超えないようにする、最初の長い滴定段階があります。 この効果の効力は、薬物を不活性化することによって患者への投与効果に対抗するワルファリンの代謝に依存します。 ワルファリンは、本質的に不活性な異性体代謝産物の複雑な配列を生成するために、明確なエナンチオおよび位置特異的な代謝経路を通じて広範な代謝を受けます。 ワルファリンは、R および S エナンチオマーの等量混合物として臨床的に利用できます。 S-ワルファリンは R-ワルファリンよりも約 4 倍強力であり、おそらく治療に対する抗凝固反応を支配します。 維持投与中、R-ワルファリンの代謝半減期が長いため、S-ワルファリンで観察されたものよりも血漿中の蓄積レベルが高くなります。 R-および S-ワルファリン血漿レベルの変動は、両方の薬物異性体の抗凝固効果と、治療に対する対応する反応を増強する可能性があります。 私たちの探索的研究では、患者の臨床転帰を予測するR-およびS-ワルファリンの患者代謝プロファイル内のバイオマーカーを特定します。