Улучшение антикоагулянтной терапии посредством определения профиля метаболита варфарина

Кумадин (R/S-варфарин) является антикоагулянтом, который обычно назначают более чем 20 миллионам американцев для лечения мерцательной аритмии, механических клапанов сердца, венозной тромбоэмболии и других коагулопатий. Несмотря на высокую эффективность, лечение варфарином представляет собой сложную задачу из-за узкого терапевтического диапазона и высоких индивидуальных различий в реакции. Оптимальная доза варфарина зависит от потенциально длительного процесса проб и ошибок, чтобы оптимизировать дозировку для желаемого антикоагулянтного ответа, измеряемого международным нормализационным коэффициентом (МНО), протромбиновым тестом. Даже при достижении поддерживающей дозы пациенты склонны к тестированию за пределами целевого диапазона МНО и, таким образом, подвержены риску кровотечения (передозировка) или тромбоэмболии (недостаточная дозировка). Фактически, варфарин входит в первую десятку связанных с наркотиками причин серьезных побочных эффектов и увеличения расходов на здравоохранение. Прогрессирующее увеличение использования варфарина требует лучшего понимания механизмов, лежащих в основе индивидуальной вариабельности ответов на антикоагулянтную терапию. Наша долгосрочная цель — определить метаболические биомаркеры, коррелирующие с клиническим ответом на терапию варфарином, а затем использовать эти знания для прогнозирования безопасных и эффективных дозировок для пациентов на основе одного забора крови.

Терапевтические результаты для пациентов включают баланс между дозировкой варфарина и его метаболизмом для поддержания стабильного целевого МНО. Существует начальная длительная стадия титрования, на которой дозировка увеличивается для достижения, но не превышения целевого диапазона МНО. Эффективность этого эффекта зависит от метаболизма варфарина, который противодействует дозированному эффекту у пациентов за счет инактивации препарата. Варфарин подвергается экстенсивному метаболизму посредством различных энантио- и региоспецифических метаболических путей с образованием сложного набора по существу неактивных изомерных метаболитов. Варфарин клинически доступен в виде равной смеси R- и S-энантиомеров. S-варфарин примерно в четыре раза более эффективен, чем R-варфарин, и предположительно доминирует в антикоагулянтной реакции на терапию. При поддерживающей дозировке более длительный период полувыведения R-варфарина из метаболизма приводит к более высоким уровням накопления в плазме, чем те, которые наблюдаются для S-варфарина. Колебания уровней R- и S-варфарина в плазме могут усиливать антикоагулянтный эффект обоих изомеров лекарств и соответствующие ответы на терапию. Для нашего исследовательского исследования мы выявим биомаркеры в метаболических профилях пациентов для R- и S-варфарина, которые предсказывают клинические исходы для пациентов.