Améliorer le traitement anticoagulant grâce au profilage des métabolites de la warfarine

Coumadin (R/S-warfarine) est un anticoagulant couramment prescrit à plus de 20 millions d'Américains pour le traitement de la fibrillation auriculaire, des valves cardiaques mécaniques, de la thromboembolie veineuse et d'autres coagulopathies. Bien que très efficace, le traitement par la warfarine est difficile en raison d'une plage thérapeutique étroite et de fortes variations interindividuelles de la réponse. Le dosage optimal de la warfarine repose sur un processus d'essais et d'erreurs potentiellement long pour optimiser le dosage pour une réponse anticoagulante souhaitée telle que mesurée par le rapport international de normalisation (INR), un test de prothrombine. Même lorsqu'une dose d'entretien est atteinte, les patients sont sujets à des tests en dehors de la plage d'INR cible et sont donc à risque d'hémorragie (surdosage) ou de thromboembolie (sous-dosage). En fait, la warfarine figure parmi les dix principales causes liées aux médicaments d'événements indésirables graves et d'augmentation des coûts des soins de santé. L'augmentation progressive de l'utilisation de la warfarine nécessite une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la variabilité interindividuelle des réponses au traitement anticoagulant. Notre objectif à long terme est d'identifier des biomarqueurs métaboliques en corrélation avec les réponses cliniques au traitement par la warfarine, puis d'utiliser ces connaissances pour prédire un dosage sûr et efficace pour les patients sur la base d'un seul prélèvement sanguin.

Les résultats thérapeutiques pour les patients impliquent un équilibre entre le dosage de la warfarine et son métabolisme pour maintenir un INR cible stable. Il y a une longue phase de titration initiale au cours de laquelle le dosage est augmenté pour atteindre mais pas dépasser une plage d'INR cible. La puissance de cet effet dépend du métabolisme de la warfarine, qui contrecarre l'effet de dosage sur les patients en inactivant le médicament. La warfarine subit un métabolisme important par des voies métaboliques énantio- et régio-spécifiques distinctes pour produire une gamme complexe de métabolites isomères essentiellement inactifs. La warfarine est cliniquement disponible sous la forme d'un mélange égal d'énantiomères R et S. La S-warfarine est environ quatre fois plus puissante que la R-warfarine et domine vraisemblablement la réponse anticoagulante au traitement. Pendant le dosage d'entretien, une demi-vie métabolique plus longue pour la R-warfarine conduit à des niveaux d'accumulation plus élevés dans le plasma que ceux observés pour la S-warfarine. Les variations des taux plasmatiques de R- et S-warfarine peuvent potentialiser l'effet anticoagulant des deux isomères médicamenteux et les réponses correspondantes au traitement. Pour notre étude exploratoire, nous identifierons des biomarqueurs dans les profils métaboliques des patients pour la warfarine R et S qui prédisent les résultats cliniques pour les patients.