Mejora de la terapia anticoagulante a través de perfiles de metabolitos de warfarina

Coumadin (R/S-warfarina) es un anticoagulante comúnmente recetado por más de 20 millones de estadounidenses para el tratamiento de la fibrilación auricular, válvulas cardíacas mecánicas, tromboembolismo venoso y otras coagulopatías. Si bien es muy eficaz, el tratamiento con warfarina es un desafío debido a un rango terapéutico estrecho y a las altas variaciones interindividuales en la respuesta. La dosificación óptima de warfarina se basa en un proceso de prueba y error potencialmente largo para optimizar la dosificación para una respuesta anticoagulante deseada según lo medido por el índice de normalización internacional (INR), una prueba de protrombina. Incluso cuando se alcanza una dosis de mantenimiento, los pacientes son propensos a obtener pruebas fuera del rango de INR objetivo y, por lo tanto, corren el riesgo de hemorragia (dosis excesiva) o tromboembolismo (dosis insuficiente). De hecho, la warfarina se encuentra entre las diez causas principales de eventos adversos graves relacionados con medicamentos y aumento de los costos de atención médica. El aumento progresivo del uso de warfarina requiere una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la variabilidad interindividual en las respuestas a la terapia anticoagulante. Nuestro objetivo a largo plazo es identificar biomarcadores metabólicos que se correlacionen con las respuestas clínicas a la terapia con warfarina y luego utilizar este conocimiento para predecir una dosificación segura y eficaz para los pacientes en función de una sola extracción de sangre.

Los resultados terapéuticos para los pacientes implican un equilibrio entre la dosificación de warfarina y su metabolismo para mantener un INR objetivo estable. Hay una etapa inicial de titulación prolongada en la que se aumenta la dosificación para lograr, pero no superar, un rango de INR objetivo. La potencia de este efecto depende del metabolismo de la warfarina, que contrarresta el efecto de la dosificación en los pacientes al inactivar el fármaco. La warfarina se metaboliza extensamente a través de distintas vías metabólicas enantio y regio-específicas para producir una serie compleja de metabolitos isoméricos esencialmente inactivos. La warfarina está clínicamente disponible como una mezcla a partes iguales de enantiómeros R y S. La warfarina S es unas cuatro veces más potente que la warfarina R y presumiblemente domina la respuesta anticoagulante a la terapia. Durante la dosificación de mantenimiento, una vida media metabólica más larga para la R-warfarina conduce a niveles de acumulación en plasma más altos que los observados para la S-warfarina. Las variaciones en los niveles plasmáticos de warfarina R y S pueden potenciar el efecto anticoagulante de ambos isómeros del fármaco y las respuestas correspondientes a la terapia. Para nuestro estudio exploratorio, identificaremos biomarcadores dentro de los perfiles metabólicos de los pacientes para R- y S-warfarina que predicen los resultados clínicos para los pacientes.