Antikoagulanttihoidon parantaminen varfariinimetaboliitin profiloinnin avulla

Coumadin (R/S-varfariini) on yleisesti määrätty antikoagulantti yli 20 miljoonalle amerikkalaiselle eteisvärinän, mekaanisten sydänläppien, laskimotromboembolian ja muiden koagulopatioiden hoitoon. Vaikka varfariinihoito on erittäin tehokas, se on haastavaa kapeasta terapeuttisesta vaihteluvälistä ja suurista yksilöiden välisistä vasteen vaihteluista johtuen. Optimaalinen varfariiniannostus perustuu mahdollisesti pitkään kokeilu- ja erehdysprosessiin, jonka avulla annostus optimoidaan halutun antikoagulanttivasteen saavuttamiseksi mitattuna kansainvälisellä normalisointisuhteella (INR), protrombiinitestillä. Vaikka ylläpitoannos saavutetaan, potilaat ovat alttiita testaamaan tavoite-INR-aluetta, ja heillä on siten verenvuodon (yliannostus) tai tromboembolian (aliannostus) riski. Itse asiassa varfariini on kymmenen suurimman huumeisiin liittyvien vakavien haittavaikutusten ja kohonneiden terveydenhuoltokustannusten aiheuttajien joukossa. Varfariinin käytön asteittainen lisääntyminen edellyttää parempaa ymmärrystä antikoagulanttihoidon vasteiden yksilöiden välisen vaihtelun taustalla olevista mekanismeista. Pitkän aikavälin tavoitteemme on tunnistaa aineenvaihdunnan biomarkkerit, jotka korreloivat varfariinihoidon kliinisten vasteiden kanssa, ja hyödyntää tätä tietämystä potilaiden turvallisen ja tehokkaan annostelun ennustamisessa yhden verenoton perusteella.

Potilaiden hoitotulokset sisältävät tasapainon varfariinin annostelun ja sen metabolian välillä vakaan tavoite-INR:n ylläpitämiseksi. Alussa on pitkä titrausvaihe, jossa annosta lisätään INR-tavoitealueen saavuttamiseksi, mutta ei ylittämiseksi. Tämän vaikutuksen voimakkuus riippuu varfariinin aineenvaihdunnasta, joka estää potilaiden annostuksen vaikutuksen inaktivoimalla lääkkeen. Varfariini metaboloituu laajasti erilaisten enantio- ja aluespesifisten aineenvaihduntareittien kautta, jolloin saadaan monimutkainen sarja olennaisesti inaktiivisia isomeerisiä metaboliitteja. Varfariinia on kliinisesti saatavilla yhtäläisenä R- ja S-enantiomeerien seoksena. S-varfariini on noin neljä kertaa tehokkaampi kuin R-varfariini, ja oletettavasti hallitsee hoidon antikoagulanttivastetta. Ylläpitoannostuksen aikana R-varfariinin pidempi metabolinen puoliintumisaika johtaa korkeampiin kumuloitumistasoihin plasmassa kuin S-varfariinilla havaitut. Plasman R- ja S-varfariinitasojen vaihtelut voivat voimistaa molempien lääkeisomeerien antikoagulanttivaikutusta ja vastaavia hoitovasteita. Tutkivassa tutkimuksessamme tunnistamme potilaan R- ja S-varfariinin aineenvaihduntaprofiileista biomarkkereita, jotka ennustavat potilaiden kliinisiä tuloksia.