Zlepšení antikoagulační terapie prostřednictvím profilování metabolitu warfarinu

Coumadin (R/S-warfarin) je běžně předepisovaný antikoagulant pro více než 20 milionů Američanů pro léčbu fibrilace síní, mechanických srdečních chlopní, žilního tromboembolismu a dalších koagulopatií. I když je léčba warfarinem vysoce účinná, je náročná kvůli úzkému terapeutickému rozmezí a vysokým interindividuálním rozdílům v odpovědi. Optimální dávkování warfarinu se spoléhá na potenciálně zdlouhavý proces pokusů a omylů, aby se optimalizovalo dávkování pro požadovanou antikoagulační odpověď, jak je měřeno mezinárodním normalizačním poměrem (INR), protrombinovým testem. I když je dosaženo udržovací dávky, pacienti jsou náchylní k testování mimo cílové rozmezí INR, a proto jsou vystaveni riziku krvácení (předávkování) nebo tromboembolie (poddávkování). Warfarin ve skutečnosti patří mezi deset hlavních příčin závažných nežádoucích účinků léků a zvýšených nákladů na zdravotní péči související s drogami. Progresivní nárůst užívání warfarinu vyžaduje lepší pochopení mechanismů, které jsou základem interindividuální variability v odpovědích na antikoagulační léčbu. Naším dlouhodobým cílem je identifikovat metabolické biomarkery korelující s klinickými odpověďmi na léčbu warfarinem a následně využít tyto znalosti k predikci bezpečného a účinného dávkování pro pacienty na základě jediného odběru krve.

Terapeutické výsledky pro pacienty zahrnují rovnováhu mezi dávkováním warfarinu a jeho metabolismem k udržení stabilní cílové hodnoty INR. Existuje počáteční zdlouhavá titrace, ve které se dávka zvyšuje, aby se dosáhlo, ale nepřekročilo cílové rozmezí INR. Síla tohoto účinku závisí na metabolismu warfarinu, který působí proti účinku dávkování u pacientů inaktivací léku. Warfarin podléhá rozsáhlému metabolismu prostřednictvím odlišných enantio- a regio-specifických metabolických drah, čímž vzniká komplexní soubor v podstatě neaktivních izomerních metabolitů. Warfarin je klinicky dostupný jako stejná směs R a S enantiomerů. S-warfarin je asi čtyřikrát účinnější než R-warfarin a pravděpodobně dominuje v antikoagulační odpovědi na terapii. Během udržovacího dávkování vede delší metabolický poločas R-warfarinu k vyšším hladinám akumulace v plazmě, než jsou hladiny pozorované u S-warfarinu. Kolísání plazmatických hladin R- a S-warfarinu může potencovat antikoagulační účinek obou izomerů léčiva a odpovídající odpovědi na terapii. Pro naši průzkumnou studii identifikujeme biomarkery v metabolických profilech pacientů pro R- a S-warfarin, které předpovídají klinické výsledky pro pacienty.